Pevonedistat og azacitidin hos MDS- eller MDS/MPN-pasienter som mislykkes i primærterapi med DNA-metyltransferasehemmere

Inkludering:

• Signert og datert frivillig skriftlig informert samtykke før utførelse av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.
• Mann eller kvinne ≥ 18 år.
• Morfologisk bekreftet diagnose av MDS eller MDS/MPN i henhold til WHOs diagnostiske kriterier.
• ECOG-ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.
• Forventet overlevelse ≥ 3 måneder etter samtykke.

• Refraktær/residiverende sykdom etter DNMTi-svikt. Refraktær sykdom definert som enten:

  • manglende oppnåelse av objektiv respons etter minst 4 sykluser med DNMTi-behandling, eller
  • manglende oppnåelse av objektiv respons med tydelig progressiv sykdom på benmargsbiopsi etter minst 2 sykluser med DNMTi-behandling. Tilbakefallende sykdom er definert som å ha progressiv sykdom etter å ha oppnådd en objektiv respons etter minst 2 sykluser med DNMTi-behandling.

Tidligere DNMTi-behandling kan inkludere 5'azacitidin-, decitabin- eller DNMTi-terapi som for tiden er i kliniske studier (f. SGI-110 (guadecitabine), ASTX727 eller CC-486). For å bli betraktet som DNMTi-behandlingssvikt, under hver tidligere behandlingssyklus, må pasienter ha fått tilsvarende minimumsdosering av:

decitabin 15mg/m2 daglig x 5 dager, eller

5'azacitidin 50mg/m2 IV/SC daglig x 5 dager,

SGI-110 (guadecitabin) 60mg/m2 SC daglig x 5 dager, eller

oral DNMTi-behandling med ASTX727 20/100 mg daglig x 5 dager, eller

oral DNMTi-behandling med CC-486 200 mg daglig x 14 dager

• Gjenoppretting til ≤ grad 1 eller baseline av eventuell toksisitet på grunn av tidligere systemiske behandlinger, unntatt alopecia.
• Pasientens samtykke til innsamling av fersk benmargsbiopsi og aspirat for eksplorativ forskning oppnådd fra en prosedyre utført ikke mer enn 28 dager før behandlingsstart på syklus 1, dag 1. Krav om benmargsbiopsi kan fravikes med godkjenning av studielederen i hendelsen at en benmargsbiopsi ikke kan oppnås.

• Kliniske laboratorieverdier som spesifisert nedenfor:

  • Serumalbumin > 2,7 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • ALT og AST ≤ 2 x ULN
  • Beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min (i henhold til Cockcroft-Gault-formelen)
  • WBC ≤ 50 000/µL (bruk av hydroksyurea er tillatt)
• Hgb <8g/dL bør transfunderes for å gi tilstrekkelig vevsperfusjon i henhold til etterforskernes skjønn og lokal praksis. Å kontrollere Hgb-nivået på nytt før start på syklus 1 dag 1 er ikke nødvendig så lenge pasientene ikke har utilstrekkelig oksygenering, underliggende kardiopulmonal kompromittering og/eller andre årsaker som anses klinisk signifikant for å utsette behandlingen ifølge utrederen.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest; og i tillegg godta å bruke minst 2 metoder for effektiv prevensjon samtidig eller avstå fra heteroseksuelt samleie fra tidspunktet for signering av samtykke, og til 4 måneder etter pasientens siste dose av protokollindisert behandling. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile eller ikke postmenopausale. Hvis en kvinnelig pasient ikke har hatt en bilateral tubal ligering, en bilateral ooforektomi eller en fullstendig hysterektomi; eller ikke har vært amenoréisk på minst 1 år i fravær av en alternativ medisinsk årsak, vil pasienten bli ansett som en kvinne i fertil alder. Postmenopausal status hos kvinner under 55 år bør bekreftes med et serum-FSH-nivå innenfor laboratoriets referanseområde for postmenopausale kvinner.

- Menn, selv om de er kirurgisk steriliserte (dvs. status post-vasektomi), som er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder, må godta å følge instruksjonene for effektiv barriereprevensjon fra tidspunktet for signering av samtykke og til 4 måneder etter siste dose av protokollindisert behandling. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

Utelukkelse:

• Diagnose av akutt myeloid leukemi (dvs. ≥ 20 % perifere eller margblåsninger).
• Enhver HSCT innen 6 måneder før du signerer informert samtykke.
• Enhver pasient som er kvalifisert for HSCT på tidspunktet for studiescreening.
• Klinisk signifikant graft versus host sykdom (GVHD) eller GVHD som krever initiering av behandling eller behandlingsøkning innen 21 dager, og/eller > Grad 1 vedvarende eller klinisk signifikant ikke-hematologisk toksisitet relatert til HSCT
• Eventuell tidligere behandling med pevonedistat eller annen NEDD8-hemmer.
• Behandling med eventuelle undersøkelsesprodukter innen 14 dager før første dose av protokollindisert behandling.
• Systemisk antineoplastisk behandling eller strålebehandling innen 14 dager før første dose av et studielegemiddel.
• Større operasjon som krever generell anestesi innen 14 dager før den første dosen av et hvilket som helst studiemedikament eller en planlagt operasjon i løpet av studieperioden. (Plassering av en sentral linje eller port-a-kateter er akseptabelt innenfor denne tidsrammen og utelukker ikke pasienten.)
• Behandling med klinisk signifikante metabolske CYP3A-induktorer innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet. Klinisk signifikante CYP3A-induktorer er ikke tillatt under studien.
• Forlenget QTc-intervall > 500 msek, beregnet etter Fredericias formel

• Kjent hjerte-lungesykdom definert som å ha ett eller flere av følgende:

  • Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk > 180 mmHg eller diastolisk > 95 mmHg);
  • Symptomatisk kardiomyopati;
  • Iskemisk hjertesykdom; Pasienter med akutt koronarsyndrom, hjerteinfarkt og/eller revaskularisering (f. koronar bypassgraft, stent) innen 6 måneder etter første dose av studiemedikamentet er ekskludert; Pasienter med en historie med iskemisk hjertesykdom som har hatt revaskularisering mer enn 6 måneder før screening og som er uten hjertesymptomer, kan registreres;
  • Arytmi (f.eks. historie med polymorf ventrikkelflimmer eller torsade de pointes). Pasienter med symptomatisk atrieflimmer (Afib) ufullstendig kontrollert medisinsk, eller kontrollert av utstyr (f.eks. pacemaker) eller ved ablasjon de siste 6 månedene er ekskludert. Pasienter med stabil AFib i en periode på minst 6 måneder, hvis Afib er kontrollert med medisiner, eller som har en historie med paroksysmal AFib, tillates imidlertid å melde seg inn;
  • implanterbar cardioverter defibrillator;
  • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV; eller klasse II med en nylig dekompensasjon som krever sykehusinnleggelse eller henvisning til hjertesviktklinikk innen 4 uker før screening),
  • Moderat til alvorlig aorta- og/eller mitralstenose eller annen valvulopati (pågår). Mild oppstøt er ikke utelukket;
  • Pulmonal hypertensjon.
• Kvinnelige pasienter som både ammer og ammer, som har en positiv serumgraviditetstest under screening, eller som planlegger å bli gravid mens de er i forsøket eller innen 90 dager etter å ha mottatt protokollrettet behandling.
• Aktiv ukontrollert infeksjon. Pasienter med infeksjon under aktiv behandling og kontrollert med antibiotika er ikke ekskludert.
• Kjent Childs klasse B eller C levercirrhose eller alvorlig eksisterende leversvikt.
• Kjent hepatitt B overflateantigen seropositivitet eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon. Merk: Pasienter som har isolert positivt hepatitt B-kjerneantistoff (dvs. i setting av negativt hepatitt B-overflateantigen og negativt hepatitt B-overflateantistoff) må ha en upåviselig hepatitt B-virusmengde.
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet.
• Enhver alvorlig samtidig tilstand som etter etterforskerens mening kan forstyrre fullføring av studieprosedyrer eller protokolloverholdelse betydelig.
• Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (ova) i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er).
• Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er).