Pevonedistat 和阿扎胞苷用于 DNA 甲基转移酶抑制剂主要治疗失败的 MDS 或 MDS/MPN 患者

包含：

• 在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前签署并注明日期的自愿书面知情同意书，并理解患者可以随时撤回同意，而不影响未来的医疗护理。
• ≥ 18 岁的男性或女性。
• 根据 WHO 诊断标准，经形态学确诊为 MDS 或 MDS/MPN。
• ECOG 体能状态 0、1 或 2。
• 同意后的预期生存期≥ 3 个月。

• DNMTi 失败后的难治性/复发性疾病。 难治性疾病定义为：

  • 至少 4 个周期的 DNMTi 治疗后未能达到客观反应，或
  • 在至少 2 个 DNMTi 治疗周期后，骨髓活检未能达到明显进展性疾病的客观反应。 疾病复发定义为在至少 2 个 DNMTi 治疗周期后达到客观反应后出现疾病进展。

先前的 DNMTi 疗法可能包括 5'阿扎胞苷、地西他滨或目前正在进行临床试验的 DNMTi 疗法（例如 SGI-110（guadecitabine）、ASTX727 或 CC-486。要被视为 DNMTi 治疗失败，在之前的每个治疗周期中，患者必须接受相当于最低剂量的：

地西他滨 15mg/m2 每天 x 5 天，或

5'阿扎胞苷 50mg/m2 IV/SC 每日 x 5 天，

SGI-110（guadecitabine）60mg/m2 皮下注射，每天 x 5 天，或

口服 DNMTi 治疗与 ASTX727 20/100 毫克每天 x 5 天，或

口服 DNMTi 治疗 CC-486 200mg 每天 x 14 天

• 由于先前的全身治疗，恢复到≤ 1 级或任何毒性的基线，不包括脱发。
• 患者同意在第 1 周期第 1 天开始治疗前不超过 28 天收集新鲜骨髓活检和抽吸用于探索性研究。经研究主席批准可免除骨髓活检要求无法获得骨髓活检的情况。

• 如下指定的临​​床实验室值：

  • 血清白蛋白 > 2.7 g/dL
  • 总胆红素≤ 1.5 x ULN
  • ALT 和 AST ≤ 2 x ULN
  • 计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式）
  • WBC ≤ 50,000/µL（允许使用羟基脲）
• 根据研究人员的判断和当地实践，应输注 Hgb <8g/dL 以提供足够的组织灌注。 在第 1 周期第 1 天开始之前重新检查 Hgb 水平是不必要的，只要患者没有氧合不足、潜在的心肺损害和/或研究者认为延迟治疗具有临床意义的任何其他原因。
• 有生育能力的妇女必须进行血清妊娠试验阴性；并且另外同意同时使用至少 2 种有效避孕方法或从签署同意书之时起避免异性性交，直到患者接受最后一剂方案指示治疗后 4 个月。 定期禁欲（例如 日历、排卵期、症状体温、女性伴侣的排卵后方法）和停药是不可接受的避孕方法。

具有生育潜力的妇女被定义为那些未通过手术绝育或未绝经后的妇女。 如果女性患者没有接受过双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术；或在没有其他医学原因的情况下至少 1 年没有闭经，则患者将被视为具有生育潜力的女性。 55 岁以下女性的绝经后状态应通过绝经后妇女实验室参考范围内的血清 FSH 水平来确认。

- 男性，即使经过手术绝育（即 输精管结扎术后状态），与有生育能力的女性发生性行为的人必须同意从签署同意书到最后一次方案指示治疗后 4 个月内遵循有效屏障避孕的说明。 定期禁欲（例如 日历法、排卵法、症状热法、女性伴侣的排卵后方法）和停药是不可接受的避孕方法。

排除：

• 急性髓性白血病的诊断（即 ≥ 20% 外周或骨髓原始细胞）。
• 签署知情同意书前 6 个月内的任何 HSCT。
• 在研究筛选时符合 HSCT 条件的任何患者。
• 具有临床意义的移植物抗宿主病 (GVHD) 或需要在 21 天内开始治疗或治疗升级的 GVHD，和/或 > 与 HSCT 相关的 1 级持续性或具有临床意义的非血液学毒性
• 之前接受过 pevonedistat 或其他 NEDD8 抑制剂的任何治疗。
• 在首次剂量的方案指示治疗前 14 天内使用任何研究产品进行治疗。
• 在任何研究药物首次给药前 14 天内进行全身抗肿瘤治疗或放疗。
• 任何研究药物首次给药前 14 天内需要全身麻醉的大手术或研究期间的预定手术。 （在此时间范围内放置中心线或导管端口是可以接受的，并不排除患者。）
• 在研究药物首次给药前 14 天内使用具有临床意义的代谢 CYP3A 诱导剂进行治疗。 研究期间不允许使用具有临床意义的 CYP3A 诱导剂。
• QTc 间期延长 > 500 毫秒，根据 Fredericia 公式计算

• 已知的心肺疾病定义为具有以下一项或多项：

  • 不受控制的高血压（即 收缩压 > 180 mmHg 或舒张压 > 95 mmHg）；
  • 症状性心肌病；
  • 缺血性心脏病；患有急性冠脉综合征、心肌梗塞和/或血运重建（例如 研究药物首次给药后 6 个月内的冠状动脉旁路移植术、支架）被排除在外；有缺血性心脏病病史且在筛选前进行血运重建超过 6 个月且无心脏症状的患者可入组；
  • 心律失常（例如 多形性心室颤动或尖端扭转型室性心动过速病史）。 有症状的心房颤动 (Afib) 的患者无法通过药物完全控制，或通过设备（例如 起搏器）或消融在过去 6 个月内被排除在外。 但是，AFib 至少持续 6 个月稳定、AFib 通过药物控制或有阵发性 AFib 病史的患者可以入组；
  • 植入式心律转复除颤器；
  • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级；或 II 级近期失代偿需要住院治疗或在筛选前 4 周内转诊至心力衰竭诊所），
  • 中度至重度主动脉和/或二尖瓣狭窄或其他瓣膜病变（进行中）。 不排除轻度反流；
  • 肺动脉高压。
• 哺乳期和哺乳期女性患者，筛选期间血清妊娠试验阳性，或计划在试验期间或接受方案指导治疗后 90 天内怀孕的女性患者。
• 活动性不受控制的感染。 不排除已接受积极治疗并经抗生素控制的感染患者。
• 已知的 Childs B 级或 C 级肝硬化或严重的预先存在的肝功能损害。
• 已知乙型肝炎表面抗原血清阳性或已知或疑似活动性丙型肝炎感染。 注意：乙型肝炎核心抗体分离阳性（即乙型肝炎表面抗原阴性和乙型肝炎表面抗体阴性）的患者必须检测不到乙型肝炎病毒载量。
• 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性。
• 研究者认为可能严重干扰研究程序的完成或协议依从性的任何严重并发情况。
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月捐献卵子 (ova) 的女性患者。
• 打算在本研究过程中或在接受最后一剂研究药物后 4 个月后捐献精子的男性患者。