Pevonedistat und Azacitidin bei MDS- oder MDS/MPN-Patienten, bei denen die Primärtherapie mit DNA-Methyltransferase-Inhibitoren versagt

Aufnahme:

• Unterschriebene und datierte freiwillige schriftliche Einverständniserklärung vor Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
• Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre alt.
• Morphologisch bestätigte Diagnose von MDS oder MDS/MPN gemäß den diagnostischen Kriterien der WHO.
• ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2.
• Erwartetes Überleben ≥ 3 Monate nach Einwilligung.

• Refraktäre/rezidivierende Erkrankung nach DNMTi-Versagen. Refraktäre Erkrankung definiert als:

  • kein objektives Ansprechen nach mindestens 4 Zyklen DNMTi-Therapie erreicht wird, oder
  • Nichterreichen eines objektiven Ansprechens mit deutlich fortschreitender Erkrankung bei einer Knochenmarkbiopsie nach mindestens 2 Zyklen DNMTi-Therapie. Ein Krankheitsrezidiv ist definiert als fortschreitende Erkrankung nach Erreichen eines objektiven Ansprechens nach mindestens 2 Zyklen DNMTi-Therapie.

Frühere DNMTi-Therapien können 5'Azacitidin, Decitabin oder eine DNMTi-Therapie umfassen, die sich derzeit in klinischen Studien befindet (z. SGI-110 (Guadecitabin), ASTX727 oder CC-486). Um als Versagen der DNMTi-Behandlung zu gelten, müssen die Patienten in jedem vorherigen Behandlungszyklus eine äquivalente Mindestdosis erhalten haben von:

Decitabin 15 mg/m2 täglich x 5 Tage, oder

5'Azacitidin 50 mg/m2 IV/SC täglich x 5 Tage,

SGI-110 (Guadecitabin) 60 mg/m2 SC täglich x 5 Tage oder

orale DNMTi-Therapie mit ASTX727 20/100 mg täglich x 5 Tage, oder

orale DNMTi-Therapie mit CC-486 200 mg täglich x 14 Tage

• Wiederherstellung auf ≤ Grad 1 oder Ausgangswert jeglicher Toxizität aufgrund vorheriger systemischer Behandlungen, ausgenommen Alopezie.
• Zustimmung des Patienten zur Entnahme von Biopsien und Aspiraten aus frischem Knochenmark für explorative Forschungszwecke, die aus einem Verfahren stammen, das nicht mehr als 28 Tage vor Beginn der Behandlung in Zyklus 1, Tag 1, durchgeführt wurde. Auf die Anforderung einer Knochenmarkbiopsie kann mit Zustimmung des Studienleiters in verzichtet werden für den Fall, dass eine Knochenmarkbiopsie nicht durchgeführt werden kann.

• Klinische Laborwerte wie unten angegeben:

  • Serumalbumin > 2,7 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • ALT und AST ≤ 2 x ULN
  • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (gemäß Cockcroft-Gault-Formel)
  • WBC ≤ 50.000/µL (Verwendung von Hydroxyharnstoff ist erlaubt)
• Hgb < 8 g/dL sollte transfundiert werden, um eine angemessene Gewebedurchblutung nach Ermessen des Prüfarztes und der örtlichen Praxis zu gewährleisten. Eine erneute Überprüfung des Hgb-Spiegels vor Beginn von Zyklus 1, Tag 1, ist nicht erforderlich, solange die Patienten keine unzureichende Sauerstoffversorgung, keine zugrunde liegende kardiopulmonale Beeinträchtigung und/oder andere Gründe haben, die laut Prüfarzt für eine Verzögerung der Therapie als klinisch bedeutsam erachtet werden.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben; und stimmen Sie zusätzlich zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung und bis 4 Monate nach der letzten Dosis der protokollindizierten Behandlung des Patienten gleichzeitig mindestens 2 wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden oder auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten. Periodische Abstinenz (z. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als solche, die nicht chirurgisch steril oder nicht postmenopausal sind. Wenn eine Patientin keine bilaterale Tubenligatur, keine bilaterale Ovarektomie oder keine vollständige Hysterektomie hatte; oder seit mindestens 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache nicht amenorrhoisch ist, dann gilt die Patientin als Frau im gebärfähigen Alter. Der postmenopausale Status bei Frauen unter 55 Jahren sollte mit einem Serum-FSH-Spiegel innerhalb des Laborreferenzbereichs für postmenopausale Frauen bestätigt werden.

- Männer, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für eine wirksame Barriere-Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung und bis 4 Monate nach der letzten Dosis der protokollindizierten Behandlung zu befolgen. Periodische Abstinenz (z. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

Ausschluss:

• Diagnose einer akuten myeloischen Leukämie (d.h. ≥ 20 % periphere oder Markblasten).
• Jede HSCT innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Jeder Patient, der zum Zeitpunkt des Studien-Screenings für eine HSCT in Frage kommt.
• Klinisch signifikante Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) oder GVHD, die einen Behandlungsbeginn oder eine Behandlungseskalation innerhalb von 21 Tagen erfordert, und/oder anhaltende oder klinisch signifikante nicht-hämatologische Toxizität > Grad 1 im Zusammenhang mit HSCT
• Jede frühere Behandlung mit Pevonedistat oder einem anderen NEDD8-Hemmer.
• Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung.
• Systemische antineoplastische Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments.
• Größere Operation, die eine Vollnarkose innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments oder eine geplante Operation während des Studienzeitraums erfordert. (Die Platzierung einer zentralen Leitung oder eines Port-a-Katheters ist innerhalb dieses Zeitrahmens akzeptabel und schließt den Patienten nicht aus.)
• Behandlung mit klinisch signifikanten metabolischen CYP3A-Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Klinisch signifikante CYP3A-Induktoren sind während der Studie nicht erlaubt.
• Verlängertes QTc-Intervall > 500 ms, berechnet nach Fredericias Formel

• Bekannte Herz-Lungen-Erkrankung, definiert als eines oder mehrere der folgenden:

  • Unkontrollierter Bluthochdruck (d.h. systolisch > 180 mmHg oder diastolisch > 95 mmHg);
  • symptomatische Kardiomyopathie;
  • Ischämische Herzerkrankung; Patienten mit akutem Koronarsyndrom, Myokardinfarkt und/oder Revaskularisation (z. Koronararterien-Bypass, Stent) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments sind ausgeschlossen; Patienten mit einer Vorgeschichte von ischämischer Herzkrankheit, die länger als 6 Monate vor dem Screening eine Revaskularisierung hatten und die keine kardialen Symptome haben, können aufgenommen werden;
  • Arrhythmie (z. Vorgeschichte von polymorphem Kammerflimmern oder Torsade de Pointes). Patienten mit symptomatischem Vorhofflimmern (Afib), das medizinisch unvollständig oder durch ein Gerät (z. Herzschrittmacher) oder durch Ablation in den letzten 6 Monaten sind ausgeschlossen. Allerdings dürfen Patienten mit stabilem Vorhofflimmern für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten, deren Vorhofflimmern medikamentös kontrolliert wird, oder Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern in der Vorgeschichte aufgenommen werden;
  • Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator;
  • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV; oder Klasse II mit kürzlich aufgetretener Dekompensation, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Überweisung an eine Klinik für Herzinsuffizienz innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening erfordert),
  • Mittelschwere bis schwere Aorten- und/oder Mitralstenose oder andere Valvulopathie (anhaltend). Leichtes Aufstoßen ist nicht ausgeschlossen;
  • Pulmonale Hypertonie.
• Patientinnen, die sowohl stillen als auch stillen, die während des Screenings einen positiven Schwangerschaftstest im Serum haben oder die planen, während der Studie oder innerhalb von 90 Tagen nach Erhalt der protokollgesteuerten Behandlung schwanger zu werden.
• Aktive unkontrollierte Infektion. Patienten mit einer Infektion, die aktiv behandelt und mit Antibiotika kontrolliert werden, sind nicht ausgeschlossen.
• Bekannte Leberzirrhose der Klasse B oder C des Kindes oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung.
• Bekannte Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Seropositivität oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion. Hinweis: Patienten, die positive Hepatitis-B-Core-Antikörper isoliert haben (d. h. bei negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper), müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast aufweisen.
• Bekannte Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Jede schwerwiegende gleichzeitige Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes den Abschluss der Studienverfahren oder die Einhaltung des Protokolls erheblich beeinträchtigen könnte.
• Patientinnen, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e Eizellen (Eizellen) zu spenden.
• Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Sperma zu spenden.