Pevonedistat et Azacitidine chez les patients atteints de SMD ou de SMD/MPN qui ont échoué au traitement primaire avec des inhibiteurs de l'ADN méthyl transférase

Inclusion:

• Consentement éclairé écrit volontaire signé et daté avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
• Homme ou femme ≥ 18 ans.
• Diagnostic morphologiquement confirmé de SMD ou de SMD/MPN conformément aux critères de diagnostic de l'OMS.
• Statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
• Survie attendue ≥ 3 mois après le consentement.

• Maladie réfractaire/en rechute suite à un échec au DNMTi. Maladie réfractaire définie comme :

  • incapacité à obtenir une réponse objective après au moins 4 cycles de traitement par DNMTi, ou
  • échec à obtenir une réponse objective avec une maladie progressive claire sur la biopsie de la moelle osseuse après au moins 2 cycles de traitement par DNMTi. La maladie récidivante est définie comme une maladie évolutive après avoir obtenu une réponse objective après au moins 2 cycles de traitement par DNMTi.

Un traitement antérieur par DNMTi peut inclure la 5'azacitidine, la décitabine ou un traitement par DNMTi actuellement en cours d'essais cliniques (par ex. SGI-110 (guadécitabine), ASTX727 ou CC-486).

décitabine 15 mg/m2 par jour pendant 5 jours, ou

5'azacitidine 50mg/m2 IV/SC tous les jours x 5 jours,

SGI-110 (guadécitabine) 60mg/m2 SC tous les jours x 5 jours, ou

thérapie DNMTi orale avec ASTX727 20/100 mg par jour x 5 jours, ou

thérapie orale DNMTi avec CC-486 200 mg par jour x 14 jours

• Récupération à ≤ Grade 1 ou niveau de référence de toute toxicité due à des traitements systémiques antérieurs, à l'exclusion de l'alopécie.
• Consentement du patient à la collecte d'une biopsie de moelle osseuse fraîche et d'une aspiration pour une recherche exploratoire obtenue à partir d'une procédure effectuée pas plus de 28 jours avant le début du traitement au cycle 1, jour 1. L'exigence d'une biopsie de moelle osseuse peut être levée avec l'approbation du directeur de l'étude dans le cas où une biopsie de la moelle osseuse ne peut pas être obtenue.

• Valeurs de laboratoire clinique comme spécifié ci-dessous :

  • Albumine sérique > 2,7 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN
  • ALT et AST ≤ 2 x LSN
  • Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault)
  • WBC ≤ 50 000/µL (l'utilisation d'hydroxyurée est autorisée)
• Hgb <8g/dL doit être transfusé pour fournir une perfusion tissulaire adéquate selon la discrétion des investigateurs et la pratique locale. Il n'est pas nécessaire de revérifier le niveau d'Hb avant le début du cycle 1, jour 1, tant que les patients n'ont pas une oxygénation inadéquate, un compromis cardio-pulmonaire sous-jacent et/ou toute autre raison jugée cliniquement significative pour retarder le traitement par l'investigateur.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif ; et accepter en outre d'utiliser simultanément au moins 2 méthodes de contraception efficaces ou de s'abstenir de rapports hétérosexuels à partir du moment de la signature du consentement et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du patient du traitement indiqué dans le protocole. Abstinence périodique (par ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas stériles chirurgicalement ou qui ne sont pas ménopausées. Si une patiente n'a pas subi de ligature bilatérale des trompes, d'ovariectomie bilatérale ou d'hystérectomie complète ; ou n'a pas été aménorrhéique depuis au moins 1 an en l'absence d'une autre cause médicale, la patiente sera alors considérée comme une femme en âge de procréer. Le statut postménopausique chez les femmes de moins de 55 ans doit être confirmé par un taux sérique de FSH dans la plage de référence du laboratoire pour les femmes ménopausées.

- Hommes, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire post-vasectomie), qui sont sexuellement actives avec des femmes en âge de procréer doivent accepter de suivre les instructions pour une contraception barrière efficace à partir du moment de la signature du consentement et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du traitement indiqué dans le protocole. Abstinence périodique (par ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Exclusion:

• Diagnostic de leucémie myéloïde aiguë (c.-à-d. ≥ 20 % de blastes périphériques ou médullaires).
• Toute HSCT dans les 6 mois précédant la signature du consentement éclairé.
• Tout patient éligible à la GCSH au moment de la sélection de l'étude.
• Maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) cliniquement significative ou GVHD nécessitant l'initiation d'un traitement ou une escalade du traitement dans les 21 jours, et/ou une toxicité non hématologique persistante ou cliniquement significative > Grade 1 liée à la GCSH
• Tout traitement antérieur avec du pevonedistat ou un autre inhibiteur de NEDD8.
• Traitement avec tout produit expérimental dans les 14 jours précédant la première dose du traitement indiqué dans le protocole.
• Traitement antinéoplasique systémique ou radiothérapie dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude.
• Chirurgie majeure nécessitant une anesthésie générale dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude ou une chirurgie programmée pendant la période d'étude. (La mise en place d'un cathéter central ou d'un port de cathéter est acceptable dans ce laps de temps et n'exclut pas le patient.)
• Traitement avec des inducteurs métaboliques du CYP3A cliniquement significatifs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les inducteurs du CYP3A cliniquement significatifs ne sont pas autorisés pendant l'étude.
• Intervalle QTc prolongé > 500 msec, calculé selon la formule de Fredericia

• Maladie cardio-pulmonaire connue définie comme ayant un ou plusieurs des éléments suivants :

  • Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. systolique > 180 mmHg ou diastolique > 95 mmHg) ;
  • Cardiomyopathie symptomatique ;
  • La cardiopathie ischémique; Patients atteints de syndrome coronarien aigu, d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation (par ex. pontage aortocoronarien, stent) dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude sont exclus ; Les patients ayant des antécédents de cardiopathie ischémique qui ont subi une revascularisation plus de 6 mois avant le dépistage et qui ne présentent aucun symptôme cardiaque peuvent s'inscrire ;
  • Arythmie (par ex. antécédent de fibrillation ventriculaire polymorphe ou de torsade de pointes). Patients atteints de fibrillation auriculaire symptomatique (Afib) incomplètement contrôlée médicalement ou contrôlée par un appareil (par ex. stimulateur cardiaque) ou par ablation au cours des 6 derniers mois sont exclus. Cependant, les patients avec une fibrillation auriculaire stable pendant une période d'au moins 6 mois, dont la fibrillation auriculaire est contrôlée par des médicaments ou qui ont des antécédents de fibrillation auriculaire paroxystique sont autorisés à s'inscrire ;
  • Défibrillateur automatique implantable ;
  • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV ; ou Classe II avec une décompensation récente nécessitant une hospitalisation ou une référence à une clinique d'insuffisance cardiaque dans les 4 semaines précédant le dépistage),
  • Sténose aortique et/ou mitrale modérée à sévère ou autre valvulopathie (en cours). Une régurgitation légère n'est pas exclue;
  • Hypertension pulmonaire.
• Patientes qui allaitent et qui allaitent, qui ont un test de grossesse sérique positif lors du dépistage, ou qui prévoient de devenir enceintes pendant l'essai ou dans les 90 jours après avoir reçu un traitement conforme au protocole.
• Infection active incontrôlée. Les patients infectés sous traitement actif et contrôlés par antibiotiques ne sont pas exclus.
• Cirrhose hépatique connue de classe B ou C de Childs ou insuffisance hépatique préexistante grave.
• Séropositivité connue pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou infection active connue ou suspectée d'hépatite C. Remarque : Les patients qui ont isolé des anticorps anti-hépatite B positifs (c'est-à-dire dans le cadre d'un antigène de surface de l'hépatite B négatif et d'un anticorps de surface de l'hépatite B négatif) doivent avoir une charge virale de l'hépatite B indétectable.
• Séropositivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Toute condition concomitante grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, interférer de manière significative avec l'achèvement des procédures d'étude ou le respect du protocole.
• Patientes qui ont l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.
• Patients de sexe masculin qui ont l'intention de donner leur sperme au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.