Pevonedistat og azacitidin hos MDS- eller MDS/MPN-patienter, der mislykkes i primær terapi med DNA-methyltransferasehæmmere

Inkludering:

• Underskrevet og dateret frivilligt skriftligt informeret samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af patienten uden at det berører fremtidig lægebehandling.
• Mand eller kvinde ≥ 18 år.
• Morfologisk bekræftet diagnose af MDS eller MDS/MPN i overensstemmelse med WHOs diagnostiske kriterier.
• ECOG-ydelsesstatus på 0, 1 eller 2.
• Forventet overlevelse ≥ 3 måneder efter samtykke.

• Refraktær/tilbagefaldende sygdom efter DNMTi-svigt. Refraktær sygdom defineret som enten:

  • manglende opnåelse af objektiv respons efter mindst 4 cyklusser med DNMTi-behandling, eller
  • manglende opnåelse af en objektiv respons med tydelig progressiv sygdom på knoglemarvsbiopsi efter mindst 2 cyklusser med DNMTi-behandling. Tilbagefaldende sygdom er defineret som at have progressiv sygdom efter opnåelse af et objektivt respons efter mindst 2 cyklusser med DNMTi-behandling.

Tidligere DNMTi-behandling kan omfatte 5'azacitidin-, decitabin- eller DNMTi-terapi, som i øjeblikket er i kliniske forsøg (f. SGI-110 (guadecitabine), ASTX727 eller CC-486). For at blive betragtet som DNMTi-behandlingssvigt skal patienterne under hver tidligere behandlingscyklus have modtaget svarende til en minimumsdosis på:

decitabin 15mg/m2 dagligt x 5 dage, eller

5'azacitidin 50mg/m2 IV/SC dagligt x 5 dage,

SGI-110 (guadecitabin) 60mg/m2 SC dagligt x 5 dage, eller

oral DNMTi-behandling med ASTX727 20/100 mg dagligt x 5 dage, eller

oral DNMTi-behandling med CC-486 200 mg dagligt x 14 dage

• Genopretning til ≤ Grad 1 eller baseline af enhver toksicitet på grund af tidligere systemiske behandlinger, ekskl. alopeci.
• Patientsamtykke til indsamling af frisk knoglemarvsbiopsi og aspirat til eksplorativ forskning opnået fra en procedure udført højst 28 dage før påbegyndelse af behandling på cyklus 1, dag 1. Krav om knoglemarvsbiopsi kan fraviges med godkendelse af studielederen i det tilfælde, at en knoglemarvsbiopsi ikke kan opnås.

• Kliniske laboratorieværdier som specificeret nedenfor:

  • Serumalbumin > 2,7 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • ALT og AST ≤ 2 x ULN
  • Beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min (i henhold til Cockcroft-Gault-formlen)
  • WBC ≤ 50.000/µL (brug af hydroxyurinstof er tilladt)
• Hgb <8g/dL bør transfunderes for at give tilstrækkelig vævsperfusion efter efterforskernes skøn og lokal praksis. Genkontrol af Hgb-niveauet før start på cyklus 1 dag 1 er ikke nødvendigt, så længe patienterne ikke har utilstrækkelig iltning, underliggende kardiopulmonal kompromittering og/eller andre årsager, der anses for at være klinisk signifikant til at forsinke behandlingen ifølge investigator.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest; og desuden acceptere at bruge mindst 2 metoder til effektiv prævention eller afholde sig fra heteroseksuelt samleje fra tidspunktet for underskrivelse af samtykke, og indtil 4 måneder efter patientens sidste dosis af protokol-indiceret behandling. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder for den kvindelige partner) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

Kvinder i den fødedygtige alder defineres som kvinder, der ikke er kirurgisk sterile eller ikke postmenopausale. Hvis en kvindelig patient ikke har haft en bilateral tubal ligering, en bilateral oophorektomi eller en komplet hysterektomi; eller ikke har været amenoréisk i mindst 1 år i mangel af en alternativ medicinsk årsag, vil patienten blive betragtet som en kvinde i den fødedygtige alder. Postmenopausal status hos kvinder under 55 år bør bekræftes med et serum-FSH-niveau inden for laboratoriets referenceområde for postmenopausale kvinder.

- Mænd, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status post-vasektomi), som er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder, skal acceptere at følge instruktionerne for effektiv barriereprævention fra tidspunktet for underskrivelse af samtykke og indtil 4 måneder efter sidste dosis af protokol-indiceret behandling. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder for den kvindelige partner) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

Undtagelse:

• Diagnose af akut myeloid leukæmi (dvs. ≥ 20 % perifere eller marvsprængninger).
• Enhver HSCT inden for 6 måneder før underskrivelse af informeret samtykke.
• Enhver patient, der er berettiget til HSCT på tidspunktet for undersøgelsesscreeningen.
• Klinisk signifikant graft versus host sygdom (GVHD) eller GVHD, der kræver initiering af behandling eller behandlingsoptrapning inden for 21 dage og/eller > Grad 1 vedvarende eller klinisk signifikant ikke-hæmatologisk toksicitet relateret til HSCT
• Enhver tidligere behandling med pevonedistat eller anden NEDD8-hæmmer.
• Behandling med eventuelle forsøgsprodukter inden for 14 dage før den første dosis af protokol-indiceret behandling.
• Systemisk antineoplastisk behandling eller strålebehandling inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel.
• Større operation, der kræver generel anæstesi inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel eller en planlagt operation i undersøgelsesperioden. (Placering af en central linje eller port-a-kateter er acceptabel inden for denne tidsramme og udelukker ikke patienten.)
• Behandling med klinisk signifikante metaboliske CYP3A-inducere inden for 14 dage før den første dosis af studielægemidlet. Klinisk signifikante CYP3A-inducere er ikke tilladt under undersøgelsen.
• Forlænget QTc-interval > 500 msek, beregnet efter Fredericias formel

• Kendt hjerte-lungesygdom defineret som at have en eller flere af følgende:

  • Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk > 180 mmHg eller diastolisk > 95 mmHg);
  • Symptomatisk kardiomyopati;
  • Iskæmisk hjertesygdom; Patienter med akut koronarsyndrom, myokardieinfarkt og/eller revaskularisering (f. koronararterie-bypassgraft, stent) inden for 6 måneder efter første dosis af undersøgelseslægemidlet er udelukket; Patienter med en anamnese med iskæmisk hjertesygdom, som har haft revaskularisering mere end 6 måneder før screening, og som er uden hjertesymptomer, kan tilmelde sig;
  • Arytmi (f.eks. historie med polymorf ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes). Patienter med symptomatisk atrieflimren (Afib) ufuldstændigt kontrolleret medicinsk eller kontrolleret af anordning (f.eks. pacemaker) eller ved ablation inden for de seneste 6 måneder er udelukket. Patienter med stabil, AFib i en periode på mindst 6 måneder, hvis Afib er kontrolleret med medicin, eller som har en historie med paroxysmal AFib, har dog tilladelse til at tilmelde sig;
  • Implanterbar cardioverter defibrillator;
  • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] Klasse III eller IV; eller Klasse II med en nylig dekompensation, der kræver hospitalsindlæggelse eller henvisning til en hjertesvigtsklinik inden for 4 uger før screening),
  • Moderat til svær aorta- og/eller mitralstenose eller anden valvulopati (igangværende). Mild regurgitation er ikke udelukket;
  • Pulmonal hypertension.
• Kvindelige patienter, der både ammer og ammer, som har en positiv serumgraviditetstest under screening, eller som planlægger at blive gravide, mens de er i forsøget eller inden for 90 dage efter at have modtaget protokolstyret behandling.
• Aktiv ukontrolleret infektion. Patienter med infektion under aktiv behandling og kontrolleret med antibiotika er ikke udelukket.
• Kendt Childs klasse B eller C levercirrhose eller alvorlig allerede eksisterende leverinsufficiens.
• Kendt hepatitis B overfladeantigen seropositivitet eller kendt eller formodet aktiv hepatitis C-infektion. Bemærk: Patienter, der har isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof (dvs. i omgivelserne med negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-overfladeantistof), skal have en upåviselig hepatitis B-virusbelastning.
• Kendt human immundefekt virus (HIV) seropositivitet.
• Enhver alvorlig samtidig tilstand, der efter investigatorens mening kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsesprocedurerne eller protokoloverholdelsen væsentligt.
• Kvindelige patienter, der har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Mandlige patienter, som har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.