Pevonedistaatti ja atsasitidiini MDS- tai MDS/MPN-potilailla, jotka epäonnistuvat DNA-metyylitransferaasi-inhibiittoreiden ensisijaisessa hoidossa

Sisällystäminen:

• Allekirjoitettu ja päivätty vapaaehtoinen kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että potilas voi peruuttaa suostumuksen milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.
• Mies tai nainen ≥ 18 vuotta.
• Morfologisesti vahvistettu MDS- tai MDS/MPN-diagnoosi WHO:n diagnostisten kriteerien mukaisesti.
• ECOG-suorituskykytila ​​0, 1 tai 2.
• Odotettu elossaoloaika ≥ 3 kuukautta suostumuksen jälkeen.

• Refraktaarinen/relapsoitunut sairaus DNMTi:n epäonnistumisen jälkeen. Refraktorinen sairaus, joka määritellään joko:

  • objektiivista vastetta ei saavuteta vähintään 4 DNMTi-hoitojakson jälkeen, tai
  • objektiivisen vasteen epäonnistuminen selkeällä etenevällä taudilla luuytimen biopsiassa vähintään 2 DNMTi-hoitojakson jälkeen. Relapsoitunut sairaus määritellään eteneväksi sairaudeksi sen jälkeen, kun objektiivinen vaste on saavutettu vähintään 2 DNMTi-hoitojakson jälkeen.

Aiempi DNMTi-hoito voi sisältää 5'-atsasitidiini-, desitabiini- tai DNMTi-hoitoa, joka on parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa (esim. SGI-110 (guadesitabiini), ASTX727 tai CC-486). Jotta DNMTi-hoidon katsottaisiin epäonnistuneen, potilaat on täytynyt saada jokaisen aiemman hoitojakson aikana vähintään:

desitabiini 15 mg/m2 päivittäin x 5 päivää, tai

5'-atsasitidiini 50 mg/m2 IV/SC päivittäin x 5 päivää,

SGI-110 (guadesitabiini) 60 mg/m2 SC päivittäin x 5 päivää, tai

oraalinen DNMTi-hoito ASTX727 20/100mg päivittäin x 5 päivää, tai

oraalinen DNMTi-hoito CC-486:lla 200 mg päivittäin x 14 päivää

• Toipuminen ≤ asteeseen 1 tai perustasoon kaikista aikaisemmista systeemisistä hoidoista johtuvasta toksisuudesta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
• Potilaan suostumus tuoreen luuytimen biopsian ja aspiraatin keräämiseen tutkivaa tutkimusta varten, joka on saatu toimenpiteestä, joka on suoritettu enintään 28 päivää ennen hoidon aloittamista syklin 1 päivänä 1. Luuydinbiopsian vaatimuksesta voidaan luopua tutkimusjohtajan suostumuksella jos luuytimen biopsiaa ei voida ottaa.

• Alla määritellyt kliiniset laboratorioarvot:

  • Seerumin albumiini > 2,7 g/dl
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN
  • ALT ja AST ≤ 2 x ULN
  • Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaavan mukaan)
  • WBC ≤ 50 000/µL (hyroksiurean käyttö on sallittu)
• Hgb < 8g/dL tulee siirtää riittävän kudosperfuusion varmistamiseksi tutkijoiden harkinnan ja paikallisen käytännön mukaisesti. Hgb-tason tarkistaminen uudelleen ennen syklin 1 aloittamista päivänä 1 ei ole tarpeen, jos potilaalla ei ole riittämätöntä hapetusta, taustalla olevaa sydän- ja keuhkovaurioita ja/tai mitään muuta kliinisesti merkittävää syytä hoidon viivästymiseen tutkijan mukaan.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti; ja lisäksi suostut käyttämään samanaikaisesti vähintään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää tai pidättäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä suostumuksen allekirjoitushetkestä alkaen ja 4 kuukauden kuluttua potilaan viimeisestä tutkimussuunnitelman mukaisesta hoitoannoksesta. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, postovulaatiomenetelmät naiskumppanille) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tarkoitetaan naisia, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä tai eivät ole postmenopausaalisia. Jos naispotilaalle ei ole tehty molemminpuolista munanjohtimien ligaatiota, molemminpuolista munanpoistoleikkausta tai täydellistä kohdunpoistoa; tai hänellä ei ole ollut amenorreaa vähintään 1 vuoteen vaihtoehtoisen lääketieteellisen syyn puuttuessa, silloin potilasta pidetään hedelmällisessä iässä olevana naisena. Alle 55-vuotiaiden naisten postmenopausaalinen tila tulee varmistaa seerumin FSH-tasolla, joka on postmenopausaalisten naisten laboratorion vertailualueella.

- Miehet, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (esim. vasektomian jälkeinen tila), jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa, on suostuttava noudattamaan ohjeita tehokkaan esteehkäisyn suhteen suostumuksen allekirjoitushetkestä alkaen ja 4 kuukautta viimeisen tutkimussuunnitelman mukaisen hoidon annoksen jälkeen. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät naiskumppanille) ja vieroitusmenetelmät eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

Poissulkeminen:

• Akuutin myelooisen leukemian diagnoosi (esim. ≥ 20 % perifeerisiä tai luuytimen blasteja).
• Mikä tahansa HSCT 6 kuukauden sisällä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista.
• Jokainen potilas, joka on oikeutettu HSCT:hen tutkimusseulonnan aikana.
• Kliinisesti merkittävä graft versus host -tauti (GVHD) tai GVHD, joka vaatii hoidon aloittamista tai hoidon eskalaatiota 21 päivän sisällä ja/tai > asteen 1 jatkuva tai kliinisesti merkittävä ei-hematologinen toksisuus, joka liittyy HSCT:hen
• Mikä tahansa aikaisempi hoito pevonedistaatilla tai muulla NEDD8-estäjällä.
• Hoito millä tahansa tutkimusvalmisteella 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimussuunnitelman mukaisen hoidon annosta.
• Systeeminen antineoplastinen hoito tai sädehoito 14 päivän sisällä ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
• Suuri leikkaus, joka vaatii yleisanestesia 14 päivän sisällä ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta tai suunniteltua leikkausta tutkimusjakson aikana. (Keskilinjan tai port-a-katetrin sijoittaminen on hyväksyttävää tässä ajassa, eikä se sulje pois potilasta.)
• Hoito kliinisesti merkittävillä metabolisilla CYP3A-indusoijilla 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Kliinisesti merkittäviä CYP3A-induktoreita ei sallita tutkimuksen aikana.
• Pitkittynyt QTc-aika > 500 ms, laskettuna Frederician kaavan mukaan

• Tunnettu sydän-keuhkosairaus, jolla on yksi tai useampi seuraavista:

  • Hallitsematon korkea verenpaine (esim. systolinen > 180 mmHg tai diastolinen > 95 mmHg);
  • Oireellinen kardiomyopatia;
  • iskeeminen sydänsairaus; Potilaat, joilla on akuutti sepelvaltimotauti, sydäninfarkti ja/tai revaskularisaatio (esim. sepelvaltimon ohitussiirre, stentti) 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta on suljettu pois; Potilaat, joilla on ollut iskeeminen sydänsairaus ja joilla on revaskularisaatio yli 6 kuukautta ennen seulontaa ja joilla ei ole sydänoireita, voivat ilmoittautua.
  • Rytmihäiriö (esim. polymorfinen kammiovärinä tai torsade de pointes). Potilaat, joilla on oireinen eteisvärinä (Afib), jotka eivät ole täysin hallinnassa lääketieteellisesti tai laitteella (esim. sydämentahdistin) tai ablaatiolla viimeisen 6 kuukauden aikana. Kuitenkin potilaat, joilla on stabiili AFib vähintään 6 kuukauden ajan ja joiden Afib on hallinnassa lääkkeillä tai joilla on ollut kohtauksellinen AFib, voivat ilmoittautua.
  • Istutettava kardiovertteridefibrillaattori;
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin [NYHA] luokka III tai IV tai luokka II, jossa äskettäin dekompensoitunut, joka vaatii sairaalahoitoa tai lähetteen sydämen vajaatoimintaan 4 viikon sisällä ennen seulontaa),
  • Keskivaikea tai vaikea aortan ja/tai mitraalisen ahtauma tai muu läppäläppä (jatkuva). Lievä regurgitaatio ei ole poissuljettu;
  • Keuhkoverenpainetauti.
• Naispotilaat, jotka sekä imettävät että imettävät, joilla on positiivinen seerumin raskaustesti seulonnan aikana tai jotka suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana tai 90 päivän kuluessa tutkimussuunnitelman mukaisen hoidon saamisesta.
• Aktiivinen hallitsematon infektio. Potilaita, joilla on aktiivinen hoito ja antibiooteilla hallinnassa oleva infektio, ei suljeta pois.
• Tunnettu lapsen B- tai C-luokan maksakirroosi tai vakava aiempi maksan vajaatoiminta.
• Tunnettu hepatiitti B:n pinta-antigeenin seropositiivisuus tai tunnettu tai epäilty aktiivinen hepatiitti C -infektio. Huomautus: Potilailla, joilla on eristetty positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (eli negatiivisen hepatiitti B -pinta-antigeenin ja negatiivisen hepatiitti B -pinnan vasta-aineen taustalla), hepatiitti B -viruskuormituksen on oltava havaitsematon.
• Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) seropositiivisuus.
• Mikä tahansa vakava samanaikainen tila, joka voi tutkijan mielestä merkittävästi häiritä tutkimustoimenpiteiden suorittamista tai protokollan noudattamista.
• Naispotilaat, jotka aikovat luovuttaa munasoluja tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen.
• Miespotilaat, jotka aikovat luovuttaa siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen.