メチシリン感受性黄色ブドウ球菌菌血症におけるクロキサシリンとセファゾリンを比較した非劣性試験 (CLOCEBA)

「メチシリン感受性黄色ブドウ球菌 (MSSA) 菌血症は、市中感染または病院感染による血流感染の主な原因であり、全体の死亡率は約 25% と推定されています。オキサシリンやクロキサシリンなどの抗ブドウ球菌ペニシリン (AP) が第一選択薬として推奨されています。エージェント。 セファゾリンなどの第 1 世代セファロスポリン (1GC) を除いて、同様の有効性を証明した代替薬はまだありません。バンコマイシン。

最近、過敏反応と腎障害の両方が 10% を超えると報告されているため、AP の安全性が疑問視されています。 有害事象に起因する AP の早期中止は、複雑な MSSA 菌血症に対して高用量のオキサシリン (12g/日) で治療された患者の 20% 以上で発生しました。 これは、累積的な併存疾患の数の増加と加齢に関連している可能性があります。 特に、ＡＰの投与および投薬スケジュールは、糸球体濾過率が低下した慢性腎臓病患者において十分に定義されていない。 現在、腎調整のデータが欠落しています。

さらに、必須の抗菌薬の在庫切れがますます頻繁になっています。 2011年、フランスで販売されていた注射用オキサシリンの主力ジェネリックの製造が中止されました。 最近では、クロキサシリンも製造上の問題で在庫切れになっていました。 現在限定生産中です。

重度の感染症で使用される高用量の安全性プロファイルが好ましくないため、腎不全患者の投与スケジュールが不安定であり、AP の在庫切れイベントが再発する可能性があるため、AP に代わるものが必要です。

静脈内 1GC であるセファゾリンは、ますます一般的に使用されています。 いくつかの大規模な観察研究に基づいて、その有効性は、変形性関節症や感染性心内膜炎などの複雑な症例であっても、再発と死亡率の両方の点で AP と同様であると考えられています。 黄色ブドウ球菌A型βラクタマーゼによるセファゾリンの潜在的な加水分解は、臨床的影響を与えませんでした。 これらのデータにより、アメリカおよびヨーロッパの感染症学会は、セファゾリンを MSSA 関連の感染性心内膜炎の治療のための最初の代替ライン薬と見なすようになりました。 それにもかかわらず、慢性透析の問題を除いて、APと比較したセファゾリンの有効性プロファイルを評価するすべての既存の研究にはレトロスペクティブデザインが含まれており、無作為化臨床試験（RCT）は実施されていません.

しかし、特に腸内細菌科の第 3 世代セファロスポリン (3GC) 耐性の細菌耐性が増加している現在の状況では、抗菌スペクトルが非常に狭い AP の代わりに、大きな抗菌スペクトルを持つセファゾリンの使用は依然として有効ではありません。調査した。 細菌叢に対するセファゾリンと AP の影響を評価するために利用できるデータはほとんどありません。

これは、成人の MSSA 菌血症の治療に対するセファゾリンとクロキサシリンの有効性を比較する非盲検、無作為化、対照群、第 IV 相、非劣性試験です。

主な目的は、包含後 90 日目にセファゾリンとクロキサシリンの治療効果を比較することです。

主要評価項目は、以下の (少なくとも 1 つ) の複合有効性基準です。

• 90日目の生存
• 5日目の細菌学的成功
• 90日目に再発なし
• 90日目の臨床成功。

二次的な目的には、治療グループに応じて次のものが含まれます。

有効性目標

1. 90日目の死亡率を比較するには
2. 3日目、5日目、90日目の細菌学的効果を比較する
3. 90日目の細菌学的再発率を比較する
4. 7日目と90日目の臨床効果を比較する
5. 合意に基づく治療期間が尊重されている患者の割合を比較する 安全性目標
6. 7 日目、調査対象の抗生物質療法 (EoST) の終了時、およびすべての抗生物質療法 (EoAT) の終了時における有害事象 (AE) の発生を比較する
7. 7 日目、EoST および EoAT でのグレード 3 またはグレード 4 の AE の発生を比較するには
8. 有害事象の発生による研究中の抗生物質療法の早期中止率を比較する
9. C. difficile 感染の発生状況を比較するには

黄色ブドウ球菌のベータラクタマーゼが有効性に及ぼす影響を評価するため、治療効果を予測するクロキサシリンとセファゾリンのPKPD（薬物動態および薬力学）パラメータを決定するため、およびクロキサシリンとセファゾリンが3rdの出現に及ぼす影響を比較するために、補助的な研究が行われます。発生耐性腸内細菌および腸内細菌叢（16 rRNA（リボソームリボ核酸）遺伝子プロファイリングにより評価）。

グラム陽性球菌の血液培養が陽性で、陽性になるまでの時間が20時間以下の患者は、適格性について評価されます。 陽性になるまでの時間のカットオフ 20 時間は、VIRSTA 研究のデータに従って選択されました。この研究では、SAB (黄色ブドウ球菌菌血症) の約 90% が採血後 20 時間以内に陽性でした。 中央値と 75 パーセンタイルは、採血後 13 時間と 18 時間でした。 一致するデータはすでに報告されています。

メーカーの仕様書（Cepheid、Sunnyvale、CA）に従って、GeneXpert リアルタイム PCR により、プロテイン A、mecA、および mecSCC 遺伝子を検出するための迅速な分子検査を血液培養で行います。

メチシリン感受性黄色ブドウ球菌陽性の血液培養を有する患者は、完全な情報と選択基準の検証後に無作為化されます。 無作為化は、センターおよび血管アクセス関連の菌血症で1：1の比率で層別化されます。

無作為化の前に患者が受け取るかもしれない抗生物質の性質に制限はありません。 ただし、MSSA に対して有効な抗生物質治療は、無作為化の 48 時間前に開始されている必要があります。

すべての患者は、感染性心内膜炎を診断するための無作為化後7日以内に経胸壁心エコー検査を受けます。 菌血症の起源または深い膿瘍の存在に対する臨床的疑いに応じて、他の放射線検査が行われます。

ガイドラインによると、MSSA 菌血症の患者は 2 週間の静脈内抗菌療法で治療されます。 総治療期間は、患者を担当する臨床医の選択に委ねられますが、14 日未満になることはありません。 それにもかかわらず、7日後、抗菌治療の性質は、患者を担当する臨床医の選択に委ねられます. 最終診断による治療期間は、合意に基づくガイドラインによって定義されます。 これらのガイドラインは、Tep-Star 臨床試験の一環として、Delphi 法に着想を得た方法論を使用して作成されています。 Tep-Star 試験の調整調査官は Vincent Le Moing であり、その科学ディレクターは Xavier Duval です。 どちらもこの試験の科学委員会のメンバーです。 最初の治療ラインの切り替えのための抗菌薬は、患者を担当する研究者の選択に委ねられます。

有効性および安全性の臨床評価は、-1 日目、7 日目、EoAT 時、および治療開始から 90 日後に実施されます。 有効性評価のための血液培養は、1、3、5、および90日目に行われます。 安全性に関する生物学的評価は、-1、1、3、7 日目、EoST、EoAT、および 90 日目に実施されます。

blaZ β-ラクタマーゼの疫学は、血液培養バイアルから分離された黄色ブドウ球菌のすべての株で研究されます。

細菌叢に対する抗生物質の影響に関する補助的な研究は、150 人の患者のサブグループ (各治療グループで 75 人) に対して実施されます。 直腸スワブは、EoAT と 90 日目の直前と 7 日目に収集されます。

薬物動態補助研究は、50人の患者のサブグループ（各治療グループで25人）で実施されます。 薬物動態の計算のために、血漿セファゾリンとクロキサシリンのレベルは、3日目、セファゾリンの7回目の投与とクロキサシリンの9回目の投与の直前、および注入開始から1、1.5、2、および4時間後に決定されます.