在甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌菌血症中比较氯唑西林与头孢唑啉的非劣效性试验 (CLOCEBA)

“甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 (MSSA) 菌血症仍然是社区或医院获得性血流感染的主要原因，估计总死亡率约为 25%。抗葡萄球菌青霉素 (AP)，如苯唑西林或氯唑西林被推荐为一线药物代理商。 除了头孢唑林等第一代头孢菌素 (1GC)，目前还没有其他替代品证明具有类似的功效：评估其他 β-内酰胺类药物的研究显示死亡率增加了 2 倍，而观察到的死亡率增加了 3 倍万古霉素。

最近，AP 的安全性受到质疑，因为据报道超敏反应和肾功能损害均高于 10%。 在接受高剂量苯唑西林（12 克/天）治疗复杂 MSSA 菌血症的患者中，由于不良事件而过早停用 AP 的情况超过 20%。 这可能与累积合并症数量的增加和老龄化有关。 特别是，对于肾小球滤过率降低的慢性肾病患者，AP 的给药和给药方案尚未明确。 今天，缺少肾脏调整的数据。

此外，基本抗菌药物的缺货情况越来越频繁。 2011 年，在法国销售的注射用苯唑西林的主要仿制药停止生产。 最近，氯唑西林也因为生产问题缺货。 目前限量生产。

由于在严重感染中使用高剂量的不利安全性、肾功能衰竭患者的不稳定给药时间表以及 AP 可能反复出现的缺货事件，因此需要 AP 的替代品。

头孢唑林，静脉注射1GC，越来越常用。 基于多项大型观察性研究，其疗效被认为在复发率和死亡率方面与 AP 相似，即使在骨关节炎或感染性心内膜炎等复杂病例中也是如此。 金黄色葡萄球菌 A 型β内酰胺酶对头孢唑林的潜在水解没有临床影响。 这些数据促使美国和欧洲传染病学会考虑将头孢唑林作为治疗 MSSA 相关感染性心内膜炎的首选替代药物。 然而，除了慢性透析问题外，所有现有的评估头孢唑林与 APs 疗效概况的研究都包含回顾性设计，并且没有进行随机临床试验 (RCT)。

然而，在当前细菌耐药性不断增加的背景下，特别是肠杆菌科对第三代头孢菌素（3GCs）的耐药性，使用具有大抗菌谱的头孢唑林代替抗菌谱非常窄的 APs 仍有待解决。调查。 很少有数据可用于评估头孢唑啉和 APs 对细菌菌群的影响。

这是一项开放标签、随机、对照平行组、IV 期、非劣效性试验，比较头孢唑啉与氯唑西林治疗成人 MSSA 菌血症的疗效。

主要目的是比较头孢唑啉与氯唑西林在纳入后第 90 天的疗效。

主要终点是下列（至少一项）的综合疗效标准：

• 第 90 天的存活率
• 第 5 天细菌学成功
• 第 90 天无复发
• 第 90 天临床成功。

根据治疗组，次要目标包括：

疗效目标

1. 比较第 90 天的死亡率
2. 比较第 3 天、第 5 天和第 90 天的细菌学功效
3. 比较第 90 天的细菌学复发率
4. 比较第 7 天和第 90 天的临床疗效
5. 比较遵守自愿治疗持续时间的患者比例 安全目标
6. 比较第 7 天、研究抗生素治疗结束时 (EoST) 和所有抗生素治疗结束时 (EoAT) 的任何不良事件 (AE) 的发生率
7. 比较第 7 天、EoST 和 EoAT 时 3 级或 4 级 AE 的发生率
8. 比较由于不良事件的发生而提前停止所研究的抗生素治疗的比率
9. 比较艰难梭菌感染的发生率

将进行辅助研究以评估金黄色葡萄球菌 β 内酰胺酶对有效性的影响，确定预测治疗效果的氯唑西林和头孢唑林的 PKPD（药代动力学和药效学）参数，以及比较氯唑西林和头孢唑林对第三代抗生素出现的影响产生耐药肠杆菌和肠道微生物群（通过 16 rRNA（核糖体核糖核酸）基因分析评估）。

对革兰氏阳性球菌血培养阳性且阳性时间≤20 小时的患者进行资格评估。 根据 VIRSTA 研究的数据，选择 20 小时作为阳性时间的截止点，其中约 90% 的 SAB（金黄色葡萄球菌菌血症）在采血后不到 20 小时内呈阳性。 采血后的中位数和第 75 个百分位数分别为 13 小时和 18 小时。 已经报道了一致的数据。

根据制造商的说明（Cepheid，Sunnyvale，CA），将通过 GeneXpert 实时 PCR 对血培养物进行蛋白 A、mecA 和 mecSCC 基因检测的快速分子检测。

对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌血培养阳性的患者将在充分了解和验证纳入标准后随机分组。 随机化将根据中心和血管通路相关菌血症以 1:1 的比例分层。

对于患者在随机化之前可能接受的抗生素的性质没有限制。 然而，对 MSSA 有效的抗生素治疗应该在随机分组前的最后 48 小时内开始。

所有患者将在随机分组后 7 天内接受经胸超声心动图检查以诊断感染性心内膜炎。 根据对菌血症起源或深部脓肿存在的临床怀疑，将进行其他放射学检查。

根据指南，MSSA 菌血症患者将接受为期 2 周的静脉内抗菌治疗。 总治疗时间将由负责患者的临床医生选择，但不得少于 14 天。 然而，7 天后，抗菌治疗的性质将由负责患者的临床医生选择。 根据最终诊断的治疗持续时间将由协商一致的指南确定。 作为 Tep-Star 临床试验的一部分，这些指南是使用受德尔菲法启发的方法制定的。 Tep-Star 试验的协调研究员是 Vincent Le Moing，其科学主任是 Xavier Duval。 两人都是该试验的科学委员会成员。 用于切换第一治疗线的抗菌药物将由负责患者的研究者选择。

疗效和安全性的临床评价将在第-1天、第7天、EoAT和治疗开始后90天进行。 将在第 1、3、5 和 90 天进行用于疗效评估的血培养。 将在第 -1、1、3、7 天、EoST、EoAT 和第 90 天进行安全性生物学评估。

将在从血培养瓶中分离出的所有金黄色葡萄球菌菌株中研究 blaZ β-内酰胺酶的流行病学。

将对 150 名患者（每个治疗组 75 名）的亚组进行抗生素对菌群影响的辅助研究。 将在第 7 天之前和第 7 天、EoAT 和第 90 天收集直肠拭子。

药代动力学辅助研究将在 50 名患者（每个治疗组 25 名）的亚组中进行。 对于药代动力学计算，血浆头孢唑林和氯唑西林水平将在第 3 天、第 7 次头孢唑啉和第 9 次氯唑西林给药之前以及输注开始后 1、1.5、2 和 4 小时测定。”