Methicillin 감수성 황색포도상구균 균혈증 환자에서 Cloxacillin과 Cefazolin을 비교한 비열등성 임상시험 (CLOCEBA)

"메티실린 감수성 황색포도상구균(MSSA) 균혈증은 지역사회 또는 병원 획득 혈류 감염의 주요 원인으로 남아 있으며 전체 사망률은 약 25%로 추정됩니다. 자치령 대표. 세파졸린과 같은 1세대 세팔로스포린(1GC)을 제외하고 유사한 효능이 입증된 대안은 아직 없습니다. 다른 β-락탐을 평가한 연구에서는 사망률이 2배 증가한 반면, 반코마이신.

최근에는 과민반응과 신장애가 모두 10% 이상 보고되는 등 AP의 안전성에 의문이 제기되고 있다. 부작용으로 인한 AP의 조기 중단은 복합 MSSA 균혈증에 대해 고용량 옥사실린(12g/일)으로 치료받은 환자의 >20%에서 발생했습니다. 이것은 누적되는 동반 질환의 수가 증가하고 노화와 관련이 있을 수 있습니다. 특히, 사구체 여과율이 감소된 만성 신장 질환 환자에서 AP의 투여 및 투여 일정이 잘 정의되어 있지 않습니다. 현재 신장 조정에 대한 데이터가 없습니다.

또한 필수 항균제의 품절 현상이 점점 더 빈번해지고 있습니다. 2011년 프랑스에서 유통되던 주사용 옥사실린의 메인제네릭 생산이 중단됐다. 최근에는 제조 문제로 인해 cloxacillin도 품절되었습니다. 현재 한정 생산이 가능합니다.

중증 감염에 사용되는 고용량에 대한 바람직하지 않은 안전성 프로파일로 인해 신부전 환자의 불안한 투여 일정 및 AP에 대한 반복적인 품절 사건으로 인해 AP에 대한 대안이 필요합니다.

정맥주사 1GC인 세파졸린(Cefazolin)이 점점 더 일반적으로 사용됩니다. 여러 대규모 관찰 연구에 따르면 골관절염이나 감염성 심내막염과 같은 복잡한 경우에도 재발 및 사망률 측면에서 AP의 효능과 유사한 것으로 여겨집니다. Staphylococcus aureus type A ßlactamases에 의한 cefazolin의 잠재적인 가수분해는 임상적 영향이 없었습니다. 이러한 데이터로 인해 미국 및 유럽 전염병 학회는 cefazolin을 MSSA 관련 감염성 심내막염 치료를 위한 첫 번째 대체 라인 제제로 고려했습니다. 그럼에도 불구하고, 만성 투석 질문을 제외하고 AP와 비교하여 세파졸린의 효능 프로필을 평가하는 기존의 모든 연구는 후향적 설계를 포함하고 있으며 무작위 임상 시험(RCT)은 수행되지 않았습니다.

그러나 현재 세균 내성이 증가하고 있는 상황, 특히 장내세균과(Enterobacteriaceae)에서 3세대 세팔로스포린(3GCs) 내성에 대해 항균 스펙트럼이 매우 좁은 AP 대신 항균 스펙트럼이 큰 세파졸린(Cefazolin)을 사용하는 것은 여전히 ​​미미한 상황이다. 조사했다. 세파졸린과 AP가 세균총에 미치는 영향을 평가할 수 있는 데이터는 거의 없습니다.

이것은 성인의 MSSA 균혈증 치료에 대한 cefazolin 대 cloxacillin의 효능을 비교하는 개방형, 무작위, 통제된 병렬 그룹, IV상, 비열등성 시험입니다.

1차 목표는 포함 후 90일에 cefazolin 대 cloxacillin의 치료 효능을 비교하는 것입니다.

1차 종료점은 다음 중 하나 이상의 복합 효능 기준입니다.

• 90일째 생존
• 5일째 세균학적 성공
• 90일째 재발 없음
• 90일째 임상 성공.

2차 목표는 치료 그룹에 따라 다음을 포함합니다.

효능 목표

1. 90일째의 사망률을 비교하기 위해
2. 3일째, 5일째 및 90일째 세균학적 효능을 비교하기 위해
3. 90일째 세균학적 재발률 비교
4. 7일차와 90일차 임상 효능 비교
5. 합의된 치료 기간이 존중되는 환자의 비율을 비교하기 위해 안전 목표
6. 연구된 항생제 치료 종료 시점(EoST) 및 모든 항생제 치료 종료 시점(EoAT)에서 7일째 부작용(AE)의 발생을 비교하기 위해
7. 7일째, EoST 및 EoAT에서 3등급 또는 4등급 AE의 발생을 비교하기 위해
8. 부작용 발생으로 연구된 항생제 치료의 조기 중단 비율을 비교하기 위해
9. C. difficile 감염 발생 비교

치료 효과를 예측하는 클록사실린 및 세파졸린의 PKPD(약동학 및 약력학) 매개변수를 결정하기 위해 S. 아우레우스 베타 락타마제가 효과에 미치는 영향을 평가하고, 클록사실린과 세파졸린이 3차 감염에 미치는 영향을 비교하기 위한 보조 연구가 수행될 것입니다. 세대 저항성 장내세균 및 장내 미생물군(16 rRNA(리보솜 리보핵산) 유전자 프로파일링으로 평가).

그람 양성 구균에 대한 혈액 배양이 양성이고 양성까지 걸리는 시간이 ≤20시간인 환자는 적격성을 평가합니다. 양성 반응 시간에 대한 20시간의 컷오프는 SAB(포도상구균 균혈증)의 약 90%가 채혈 후 20시간 이내에 양성인 VIRSTA 연구의 데이터에 따라 선택되었습니다. 중앙값 및 75번째 백분위수는 채혈 후 13시간 및 18시간이었습니다. 일치하는 데이터는 이미 보고되었습니다.

제조업체의 사양(Cepheid, Sunnyvale, CA)에 따라 GeneXpert 실시간 PCR로 혈액 배양에서 단백질 A, mecA 및 mecSCC 유전자 검출을 위한 신속한 분자 테스트를 수행할 것입니다.

메티실린 감수성 황색 포도상 구균 양성 혈액 배양 환자는 전체 정보 및 포함 기준 확인 후 무작위 배정됩니다. 무작위화는 1:1 비율로 중앙 및 혈관 접근 관련 균혈증에 대해 계층화됩니다.

환자가 무작위 배정 전에 받을 수 있는 항생제의 특성에는 제한이 없습니다. 그러나 MSSA에 대한 활성 항생제 치료는 무작위 배정 전 마지막 48시간 내에 시작했어야 합니다.

모든 환자는 감염성 심내막염 진단을 위해 무작위 배정 후 7일 이내에 경흉부 심초음파 검사를 받게 됩니다. 균혈증의 기원 또는 깊은 농양의 존재에 대한 임상적 의심에 따라 다른 방사선학적 검사가 수행됩니다.

가이드라인에 따르면 MSSA 균혈증 환자는 2주간 정맥주사 항생제 치료를 받는다. 총 치료 기간은 환자를 담당하는 임상의의 선택에 맡기지만 14일 미만은 되지 않습니다. 그럼에도 불구하고 7일 이후에는 항균치료의 성격은 환자를 담당하는 임상의의 선택에 맡기게 된다. 최종 진단에 따른 치료 기간은 합의된 지침에 따라 결정됩니다. 이 지침은 Tep-Star 임상 시험의 일부인 Delphi 방법에서 영감을 받은 방법론을 사용하여 개발되고 있습니다. Tep-Star 시험의 조정 수사관은 Vincent Le Moing이고 과학 책임자는 Xavier Duval입니다. 둘 다 이 시험의 과학 위원회의 구성원입니다. 첫 번째 치료 라인 전환을 위한 항균제는 환자를 담당하는 연구자의 선택에 맡긴다.

효능 및 안전성에 대한 임상 평가는 -1일, 7일, EoAT 및 요법 시작 후 90일에 수행될 것이다. 효능 평가를 위한 혈액 배양은 1일, 3일, 5일 및 90일에 수행됩니다. 안전성에 대한 생물학적 평가는 -1, 1, 3, 7일, EoST, EoAT 및 90일에 수행됩니다.

blaZ β-lactamases의 역학은 혈액 배양 바이알에서 분리된 S. aureus의 모든 균주에서 연구될 것입니다.

세균총에 대한 항생제 영향에 대한 보조 연구는 150명의 환자(각 치료 그룹에서 75명)의 하위 그룹에서 수행될 것입니다. 직장 면봉은 7일 전과 EoAT 및 90일에 수집됩니다.

약동학 보조 연구는 50명의 환자(각 치료 그룹에서 25명)의 하위 그룹에서 수행될 것입니다. 약동학 계산을 위해 혈장 세파졸린 및 클록사실린 수치는 세파졸린 7차 투여 및 클록사실린 9차 투여 직전인 3일차와 주입 시작 후 1, 1.5, 2, 4시간에 측정됩니다."