Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование не меньшей эффективности, сравнивающее клоксациллин и цефазолин при бактериемии, вызванной метициллин-чувствительным золотистым стафилококком (CLOCEBA)

14 декабря 2023 г. обновлено: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Многоцентровое рандомизированное исследование не меньшей эффективности, сравнивающее эффективность клоксациллина и цефазолина для лечения бактериемии, вызванной метициллин-чувствительным золотистым стафилококком (MSSA)

«Бактеремия, вызванная метициллин-чувствительным золотистым стафилококком (MSSA), остается основной причиной внебольничных или внутрибольничных инфекций кровотока с общей смертностью около 25%. Антистафилококковые пенициллины (АП), такие как оксациллин или клоксациллин, рекомендуются в качестве препаратов первой линии. агенты. За исключением цефалоспорина первого поколения (1GC), такого как цефазолин, ни одна альтернатива еще не доказала подобную эффективность. Из-за неблагоприятного профиля безопасности высоких доз, применяемых при тяжелой инфекции, сложного режима дозирования у пациентов с почечной недостаточностью и возможного повторяющегося дефицита АП необходимы альтернативы АП. Это привело к предложению открытого, рандомизированного, контролируемого исследования в параллельных группах, фаза IV, исследование не меньшей эффективности, сравнивающее эффективность, безопасность и экологическое воздействие цефазолина по сравнению с клоксациллином для лечения бактериемии MSSA у взрослых.

Основная цель — сравнить терапевтическую эффективность цефазолина и клоксациллина на 90-й день после включения. "

Обзор исследования

Подробное описание

«Бактеремия, вызванная метициллин-чувствительным золотистым стафилококком (MSSA), остается основной причиной внебольничных или внутрибольничных инфекций кровотока с общей смертностью около 25%. Антистафилококковые пенициллины (АП), такие как оксациллин или клоксациллин, рекомендуются в качестве препаратов первой линии. агенты. За исключением цефалоспорина первого поколения (1GC), такого как цефазолин, ни одна альтернатива еще не доказала подобную эффективность: исследования, оценивающие другие β-лактамы, показали 2-кратное увеличение смертности, в то время как 3-кратное увеличение смертности наблюдалось при использовании ванкомицин.

В последнее время безопасность АП подвергается сомнению, поскольку сообщалось, что как реакции гиперчувствительности, так и почечная недостаточность превышают 10%. Преждевременное прекращение приема АП, связанное с нежелательными явлениями, имело место более чем у 20% пациентов, получавших высокие дозы оксациллина (12 г/сут) по поводу осложненной бактериемии MSSA. Это может быть связано с растущим числом кумулятивных сопутствующих заболеваний и старением. В частности, схема введения и дозирования АП недостаточно четко определена у пациентов с хроническим заболеванием почек со сниженной скоростью клубочковой фильтрации. На сегодняшний день данные по почечной коррекции отсутствуют.

Кроме того, все чаще возникают дефициты основных противомикробных препаратов. В 2011 году было остановлено производство основного дженерика инъекционного оксациллина, распространяемого во Франции. Совсем недавно запасы клоксациллина также отсутствовали из-за производственных проблем. В настоящее время доступно ограниченное производство.

Из-за неблагоприятного профиля безопасности высоких доз, применяемых при тяжелой инфекции, сложного режима дозирования у пациентов с почечной недостаточностью и возможного повторяющегося дефицита АП необходимы альтернативы АП.

Цефазолин, внутривенный 1GC, используется все чаще. На основании нескольких крупных обсервационных исследований считается, что его эффективность аналогична эффективности АП как с точки зрения рецидивов, так и смертности, даже в сложных случаях, таких как остеоартрит или инфекционный эндокардит. Потенциальный гидролиз цефазолина бета-лактамазами Staphylococcus aureus типа А не имел клинических последствий. Эти данные побудили Американское и Европейское общества инфекционистов рассматривать цефазолин в качестве первого альтернативного линейного препарата для лечения инфекционного эндокардита, ассоциированного с MSSA. Тем не менее, за исключением вопроса о хроническом диализе, все существующие исследования, оценивающие профили эффективности цефазолина по сравнению с АП, имеют ретроспективный дизайн, и рандомизированные клинические испытания (РКИ) не проводились.

Однако в современных условиях растущей бактериальной резистентности, особенно устойчивости к цефалоспоринам третьего поколения (3GCs) у Enterobacteriaceae, использование цефазолина, обладающего широким антибактериальным спектром, вместо АП, антибактериальный спектр которых очень узок, остается нерешенным. расследовано. Имеется мало данных для оценки воздействия цефазолина и АП на бактериальную флору.

Это открытое, рандомизированное, контролируемое исследование в параллельных группах, фаза IV, исследование не меньшей эффективности, в котором сравнивается эффективность цефазолина и клоксациллина для лечения бактериемии MSSA у взрослых.

Основная цель — сравнить терапевтическую эффективность цефазолина и клоксациллина на 90-й день после включения.

Первичная конечная точка представляет собой комбинированный критерий эффективности (по крайней мере, одного из) следующего:

  • Выживаемость на 90 день
  • Бактериологический успех на 5 день
  • Отсутствие рецидива на 90-й день
  • Клинический успех на 90-й день.

Вторичные цели включают, в зависимости от группы лечения:

Цели эффективности

  1. Для сравнения смертности на 90-й день
  2. Сравнить бактериологическую эффективность на 3-й, 5-й и 90-й день.
  3. Сравнить частоту бактериологического рецидива на 90-й день.
  4. Сравнить клиническую эффективность на 7-й и 90-й день.
  5. Сравнить долю пациентов, у которых соблюдается договоренность о продолжительности лечения Цели безопасности
  6. Сравнить возникновение любого нежелательного явления (НЯ) на 7-й день, в конце исследуемой антибактериальной терапии (EoST) и в конце всей антибактериальной терапии (EoAT).
  7. Сравнить возникновение НЯ 3-й или 4-й степени на 7-й день, в EoST и в EoAT.
  8. Сравнить частоту преждевременного прекращения изучаемой антибактериальной терапии в связи с возникновением нежелательных явлений.
  9. Сравнить частоту возникновения инфекции C. difficile

Дополнительные исследования будут проведены для оценки влияния бета-лактамаз S. aureus на эффективность, для определения PKPD (фармакокинетических и фармакодинамических) параметров клоксациллина и цефазолина, предсказывающих терапевтическую эффективность, и для сравнения влияния клоксациллина и цефазолина на возникновение 3-го генерация устойчивых энтеробактерий и на кишечную микробиоту (оценивается с помощью профилирования генов 16 рРНК (рибосомальная рибонуклеиновая кислота)).

Пациенты с положительным посевом крови на грамположительные кокки и временем до положительного результата ≤20 часов будут оцениваться на соответствие требованиям. Пороговое значение в 20 часов для времени до положительного результата было выбрано в соответствии с данными исследования VIRSTA, в котором около 90% SAB (бактериемия золотистого стафилококка) были положительными менее чем через 20 часов после забора крови. Медиана и 75-й процентиль были 13 часов и 18 часов после забора крови. Конкордантные данные уже поступили.

Быстрый молекулярный тест для обнаружения генов белка A, mecA и mecSCC будет выполнен на культуре крови с помощью ПЦР в реальном времени GeneXpert в соответствии со спецификациями производителя (Cepheid, Sunnyvale, CA).

Пациенты с положительным посевом крови на метициллин-чувствительный золотистый стафилококк будут рандомизированы после получения полной информации и проверки критериев включения. Рандомизация будет стратифицирована по бактериемии, связанной с центром и сосудистым доступом, в соотношении 1:1.

Нет никаких ограничений на природу антибиотиков, которые пациенты могут получать до рандомизации. Однако лечение антибиотиками, активными против MSSA, должно было быть начато за последние 48 часов до рандомизации.

Всем пациентам будет проведена трансторакальная эхокардиография в течение 7 дней после рандомизации для диагностики инфекционного эндокардита. Другие рентгенологические исследования будут выполняться в зависимости от клинического подозрения на происхождение бактериемии или наличия глубокого абсцесса.

Согласно рекомендациям, пациентам с бактериемией MSSA будет назначена внутривенная антимикробная терапия в течение 2 недель. Общая продолжительность лечения будет оставлена ​​на усмотрение лечащего врача, но не менее 14 дней. Тем не менее, через 7 дней характер антимикробного лечения будет предоставлен на выбор лечащему врачу пациента. Продолжительность лечения в соответствии с окончательным диагнозом будет определяться согласованными рекомендациями. Эти рекомендации разрабатываются с использованием методологии, вдохновленной методом Дельфи, в рамках клинического исследования Tep-Star. Координатором исследования Tep-Star является Винсент Ле Муан, а научным руководителем — Ксавье Дюваль. Оба являются членами научного комитета этого испытания. Антимикробные препараты для переключения первой линии лечения будут предоставлены на выбор следователю, ответственному за пациента.

Клинические оценки эффективности и безопасности будут проводиться в день -1, в день 7, в EoAT и через 90 дней после начала терапии. Посев крови для оценки эффективности будет проводиться в дни 1, 3, 5 и 90. Биологическая оценка безопасности будет проводиться в дни -1, 1, 3, 7, в EoST, в EoAT и на 90-й день.

Эпидемиология blaZ β-лактамаз будет изучаться во всех штаммах S. aureus, выделенных из флаконов с культурами крови.

Дополнительное исследование влияния антибиотиков на бактериальную флору будет проведено на подгруппе из 150 пациентов (по 75 в каждой лечебной группе). Ректальные мазки будут собираться непосредственно перед и на 7-й день, в EoAT и на 90-й день.

Дополнительное фармакокинетическое исследование будет проведено на подгруппе из 50 пациентов (по 25 в каждой группе лечения). Для фармакокинетических расчетов уровни цефазолина и клоксациллина в плазме будут определяться на 3-й день, непосредственно перед 7-м введением цефазолина и 9-м введением клоксациллина, а также через 1, 1,5, 2 и 4 часа после начала инфузии».

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

315

Фаза

  • Непригодный

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Xavier Lescure, MD, PhD
  • Номер телефона: 33 01 40 25 69 94
  • Электронная почта: xavier.lescure@aphp.fr

Учебное резервное копирование контактов

Места учебы

      • Paris, Франция, 75018
        • François-Xavier Lescure

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Возраст старше 18 лет
  2. Положительная культура крови на MSSA, идентифицированная стандартными бактериологическими методами или с помощью ПЦР GeneXpert.

Критерий исключения:

  1. Реакция гиперчувствительности к бета-лактамам предшествующего типа 1 или 3-4 степени по СТСАЕ
  2. Известные беременные или кормящие женщины
  3. Парентеральная антимикробная терапия активна в отношении MSSA в течение более 72 часов после положительного посева крови на SA
  4. Хроническая почечная недостаточность, определяемая скоростью клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м².
  5. Наличие внутрисосудистого имплантата (сосудистый или клапанный протез или сердечно-сосудистое имплантируемое электронное устройство)
  6. Пациент с имплантированным материалом, который считается инфицированным SAMS и лечение антибиотиками которого длится более 70 дней.
  7. Новые цереброспинальные симптомы в предыдущем месяце
  8. Клиническое обследование, совместимое с недавним инсультом (<1 месяца), абсцессом головного мозга или менингитом
  9. Текущая другая антибактериальная терапия, которую нельзя прекратить или заменить исследуемым лечением
  10. Смешанная культура крови с более чем одним возбудителем (исключая контаминанты: Corynebacterium sp., Propionibacterium sp., коагулазоотрицательные стафилококки)
  11. коагулаптия с ТП < 50% (за исключением пациентов, получающих лечение антикоагулянтами avk)
  12. Отсутствие письменного информированного согласия пациента
  13. Ограничение ухода с ожидаемой продолжительностью жизни менее 90 дней
  14. Пациент, находящийся под опекой или попечительством
  15. Отсутствие принадлежности к системе социального обеспечения (бенефициар или правопреемник)
  16. Субъект уже участвует в другом интервенционном клиническом исследовании по оценке лекарственного препарата

Вторичные критерии исключения:

  1. Диагноз менингита, поставленный после рандомизации
  2. Диагноз абсцесса головного мозга поставлен после рандомизации
  3. Диагноз множественной инфекции, поставленный после рандомизации

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Активный компаратор: Клоксациллин
Внутривенное лечение клоксациллином, от 25 до 50 мг/кг каждые 4 или 6 часов, не менее минимальной суточной дозы 8 г/сут и не превышая максимальную суточную дозу 12 г/сут, вводимую в виде 60-минутной инфузии .

Внутривенное лечение клоксациллином, от 25 до 50 мг/кг каждые 4 или 6 часов, не менее минимальной суточной дозы 8 г/сут и не превышая максимальную суточную дозу 12 г/сут, вводимую в виде 60-минутной инфузии . Это лечение будет осуществляться в течение не менее 7 дней внутривенным путем.

Режим дозирования будет адаптирован у пациентов с хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин/1,73 м²) и у пациентов с нарушением функции печени, ассоциированным с почечной недостаточностью, независимо от уровня оценки скорости клубочковой фильтрации согласно SPC.

Экспериментальный: Цефазолин
Внутривенное лечение цефазолином, от 25 до 50 мг/кг каждые 8 ​​часов (не превышая максимальную суточную дозу 6 г/сут), вводимую в виде 30-минутной инфузии.
Внутривенное лечение цефазолином, от 25 до 50 мг/кг каждые 8 ​​часов (не превышая максимальную суточную дозу 6 г/сут), вводимую в виде 30-минутной инфузии. Это лечение будет проводиться в течение 14 дней внутривенным путем. Режим дозирования будет адаптирован в случае скорости клубочковой фильтрации от 30 до 50 мл/мин в соответствии с SPC. В настоящее время рекомендуется, чтобы исследователи использовали внутривенный путь на протяжении всего периода лечения. Однако для того, чтобы как можно меньше мешать обычной практике в каждом центре, антимикробная терапия будет предоставлена ​​на выбор лечащему врачу пациента после как минимум 7 дней внутривенного лечения.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Терапевтическая эффективность
Временное ограничение: Через 90 дней после начала лечения антибиотиками

«Совокупный критерий эффективности из следующего:

  1. Выживаемость на 90 день
  2. Бактериологический успех на 5 день
  3. Отсутствие рецидива на 90-й день
  4. Клинический успех на 90-й день"
Через 90 дней после начала лечения антибиотиками

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Смертность
Временное ограничение: день 90
Смертность на 90-й день
день 90
Бактериологическая эффективность
Временное ограничение: день 3, день 5 и день 90
Доли пациентов с отрицательным набором гемокультуры на 3-й, 5-й и 90-й день
день 3, день 5 и день 90
Бактериологический рецидив
Временное ограничение: день 5
Доля пациентов с бактериологическим успехом на 5-й день, у которых штамм S. aureus с идентичной картиной чувствительности к антибиотикам in vitro, чем тот, который был выделен при включении, был выделен как минимум из 1 культуры крови в течение последующего наблюдения
день 5
Клиническая эффективность
Временное ограничение: день 7 и день 90
Доля пациентов, у которых улучшились все признаки и симптомы, связанные с инфекцией, на 7-й и 90-й день
день 7 и день 90
Доля пациентов, для которых соблюдается продолжительность лечения по обоюдному согласию
Временное ограничение: день 90
Доля пациентов, для которых продолжительность приема антибиотиков с момента рандомизации соответствует согласованным рекомендациям, полученным методом Дельфи.
день 90
Возникновение любого нежелательного явления
Временное ограничение: на 7 день и до 6 недель
Доля пациентов с любым нежелательным явлением на 7-й день, в конце исследуемой антибактериальной терапии (EoST) и в конце всей антибактериальной терапии (EoAT)
на 7 день и до 6 недель
Возникновение нежелательного явления 3 или 4 степени
Временное ограничение: на 7 день и до 6 недель
7. Доля пациентов с нежелательными явлениями 3-й или 4-й степени тяжести на 7-й день, во время EoST и EoAT.
на 7 день и до 6 недель
Преждевременное прекращение исследуемой антибактериальной терапии из-за возникновения нежелательного явления.
Временное ограничение: день 90
Доля пациентов с преждевременным прекращением терапии изучаемыми антибиотиками из-за возникновения нежелательных явлений
день 90
Возникновение инфекции C. difficile
Временное ограничение: день 90
Доля пациентов с инфекцией C. difficile
день 90
Преобладание генов BlaZ в штаммах S. aureus, выделенных от пациентов с бактериемией MSSA
Временное ограничение: при включении
Доля генов BlaZ типа A, типа B, типа C и типа D
при включении
Связь между типированием BlaZ и бактериологической эффективностью
Временное ограничение: день 5
Тип гена BlaZ. Доля пациентов с отрицательной культурой крови на 5-й день.
день 5
Распределение МИК цефазолина и клоксациллина у штаммов S. aureus, выделенных от пациентов с бактериемией MSSA
Временное ограничение: при включении
МИК цефазолина и клоксациллина
при включении
Возникновение устойчивости фекальной микробиоты к противомикробным препаратам
Временное ограничение: на 7-й день, до 6 недель и на 90-й день
Доля пациентов с появлением энтеробактерий, устойчивых к цефалоспоринам 3-го поколения, в фекальных мазках на 7-й день, во время EoAT и на 90-й день
на 7-й день, до 6 недель и на 90-й день
Изменения относительной численности каждого бактериального типа
Временное ограничение: на 7-й день, до 6 недель и на 90-й день
сравнение отклонения от исходного уровня логарифма пропорций каждого бактериального типа при включении, EoAT и на 90-й день
на 7-й день, до 6 недель и на 90-й день
Изменения бактериального разнообразия в кишечной микробиоте
Временное ограничение: на 7-й день, до 6 недель и на 90-й день
сравнение изменения индекса Шеннона по сравнению с исходным уровнем в кишечной микробиоте между включением и 90-м днем
на 7-й день, до 6 недель и на 90-й день
Общий клиренс клоксациллина и цефазолина из организма у пациентов с бактериемией MSSA
Временное ограничение: на 3 день
на 3 день
Общий объем распределения клоксациллина и цефазолина в организме у пациентов с бактериемией MSSA
Временное ограничение: на 3 день
на 3 день
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) клоксациллина и цефазолина
Временное ограничение: на 5 день
на 5 день
Пиковая концентрация в плазме (Cmax) клоксациллина и цефазолина
Временное ограничение: на 5 день
на 5 день
Минимальная ингибирующая концентрация (МПК) клоксациллина и цефазолина
Временное ограничение: на 5 день
на 5 день
Остаточная концентрация (Cres) клоксациллина и цефазолина
Временное ограничение: на 5 день
на 5 день
Пропорция времени между двумя введениями, в течение которого концентрация противомикробного препарата в плазме превышает МИК (%T>МИК).
Временное ограничение: на 5 день
на 5 день

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Следователи

  • Главный следователь: Xavier Lescure, MD, PhD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

5 сентября 2018 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 июня 2024 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 декабря 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

24 июля 2017 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

11 августа 2017 г.

Первый опубликованный (Действительный)

14 августа 2017 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оцененный)

15 декабря 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

14 декабря 2023 г.

Последняя проверка

1 декабря 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕ РЕШЕНО

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться