Ei-alempi koe, jossa verrattiin kloksasilliinia kefatsoliiniin metisilliinille herkässä Staphylococcus aureus -bakteremiassa (CLOCEBA)

"Metisilliinille herkkä Staphylococcus aureus (MSSA) -bakteremia on edelleen yleisin yhteisö- tai sairaalaperäisten verenkiertoinfektioiden aiheuttaja, ja kokonaiskuolleisuuden arvioidaan olevan noin 25%. Ensisijaisiksi suositellaan stafylokokkipenisilliinejä (AP:itä), kuten oksasilliinia tai kloksasilliinia. agentit. Lukuun ottamatta ensimmäisen sukupolven kefalosporiinia (1GC), kuten kefatsoliinia, mikään vaihtoehto ei ole vielä osoittanut vastaavaa tehoa: muita β-laktaameja arvioivat tutkimukset osoittivat kaksinkertaisen kuolleisuuden, kun taas 3-kertainen kuolleisuus havaittiin vankomysiini.

Äskettäin AP:iden turvallisuus on kyseenalaistettu, sillä sekä yliherkkyysreaktioiden että munuaisten vajaatoiminnan on raportoitu olevan yli 10 %. Haittavaikutuksista johtuvien AP-lääkkeiden ennenaikainen lopettaminen tapahtui > 20 %:lla potilaista, joita hoidettiin suurella oksasilliiniannoksella (12 g/vrk) komplisoituneen MSSA-bakteremian vuoksi. Tämä saattaa liittyä kumulatiivisten rinnakkaissairauksien lisääntymiseen ja ikääntymiseen. Erityisesti AP:iden anto ja annosteluaikataulu eivät ole hyvin määriteltyjä potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus, jolla on hidastunut glomerulussuodatus. Nykyään tiedot puuttuvat munuaisten säätämistä varten.

Lisäksi välttämättömien mikrobilääkkeiden varastot ovat yhä yleisempiä. Vuonna 2011 Ranskassa jaettavan ruiskeena käytettävän oksasilliinin geneerisen lääkkeen tuotanto lopetettiin. Viime aikoina kloksasilliini oli myös varastosta loppunut valmistusongelmien vuoksi. Rajoitettu tuotanto on tällä hetkellä saatavilla.

Vakavissa infektioissa käytettävien suurten annosten epäsuotuisan turvallisuusprofiilin, epämukavan annostusaikataulun vuoksi munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ja mahdollisten toistuvien AP:iden varastointitapahtumien vuoksi tarvitaan vaihtoehto AP:ille.

Kefatsoliinia, suonensisäistä 1GC:tä, käytetään yhä yleisemmin. Useiden suurten havainnointitutkimusten perusteella sen tehon uskotaan olevan samanlainen kuin AP:iden sekä uusiutumisen että kuolleisuuden suhteen, jopa monimutkaisissa tapauksissa, kuten nivelrikko tai infektiivinen endokardiitti. Kefatsoliinin mahdollisella hydrolyysillä Staphylococcus aureus tyypin A ßlaktamaasien toimesta ei ollut kliinistä vaikutusta. Nämä tiedot saivat amerikkalaiset ja eurooppalaiset tartuntatautiyhdistykset pitämään kefatsoliinia ensimmäisenä vaihtoehtoisena lääkeaineena MSSA:han liittyvän tarttuvan endokardiitin hoidossa. Kuitenkin, paitsi kroonisen dialyysin osalta, kaikki olemassa olevat tutkimukset, joissa arvioidaan kefatsoliinin tehoprofiileja AP:ihin verrattuna, sisältävät retrospektiivisen suunnittelun, eikä satunnaistettua kliinistä tutkimusta (RCT) ole suoritettu.

Nykyisessä bakteeriresistenssin lisääntyessä, erityisesti Enterobacteriaceae-bakteerin kolmannen sukupolven kefalosporiinien (3GC) resistenssin suhteen, kefatsoliinin, jolla on laaja antibakteerinen kirjo, käyttö AP:iden sijaan, joiden antibakteerinen kirjo on hyvin kapea, on kuitenkin edelleen tarpeen. tutkittu. Käytettävissä on vain vähän tietoja kefatsoliinin ja AP:iden vaikutuksen arvioimiseksi bakteeriflooraan.

Tämä on avoin, satunnaistettu, kontrolloitu rinnakkaisryhmien vaihe IV non-inferiority-tutkimus, jossa verrataan kefatsoliinin tehoa kloksasilliiniin MSSA-bakteremian hoidossa aikuisilla.

Ensisijainen tavoite on verrata kefatsoliinin ja kloksasilliinin terapeuttista tehoa 90. päivänä sisällyttämisen jälkeen.

Ensisijainen päätetapahtuma on yhdistetty tehokkuuskriteeri, joka sisältää (ainakin yhden) seuraavista:

• Selviytyminen päivänä 90
• Bakteriologinen menestys päivänä 5
• Relapsin puuttuminen päivänä 90
• Kliininen menestys 90. päivänä.

Toissijaisia ​​tavoitteita ovat hoitoryhmän mukaan:

Tehokkuustavoitteet

1. Vertaamaan kuolleisuutta 90. päivänä
2. Vertaa bakteriologista tehoa päivänä 3, päivänä 5 ja päivänä 90
3. Vertaa bakteriologisen uusiutumisen määrää 90. päivänä
4. Vertaa kliinistä tehoa päivänä 7 ja päivänä 90
5. Vertaa niiden potilaiden osuutta, joille sovittua hoidon kestoa noudatetaan Turvallisuustavoitteet
6. Vertailla minkä tahansa haittatapahtuman (AE) esiintymistä päivänä 7, tutkitun antibioottihoidon (EoST) lopussa ja kaiken antibioottihoidon (EoAT) lopussa
7. Vertaa 3. tai 4. AE:n esiintymistä päivänä 7, EoST:ssä ja EoAT:ssä
8. Vertaa tutkitun antibioottihoidon ennenaikaisen lopettamisen määrää haittatapahtuman esiintymisen vuoksi
9. Vertaamaan C. difficile -infektion esiintymistä

Lisätutkimuksia tehdään S. aureus beetalaktamaasien vaikutuksen arvioimiseksi tehoon, kloksasilliinin ja kefatsoliinin PKPD-parametrien (farmakokineettiset ja farmakodynaamiset) määrittämiseksi, jotka ennustavat terapeuttista tehokkuutta, sekä kloksasilliinin ja kefatsoliinin vaikutusten vertaamiseksi 3. sukupolven resistenttien enterobakteereiden ja suoliston mikrobiotaan (arvioitu 16 rRNA:n (ribosomaalisen ribonukleiinihapon) geeniprofiilin avulla).

Potilaat, joilla on positiivinen veriviljelmä grampositiivisten kokkien varalta ja joiden aika positiivisuuteen on ≤20 tuntia, arvioidaan kelpoisuuden osalta. 20 tunnin raja-aika positiivisuuteen valittiin VIRSTA-tutkimuksen tietojen mukaan, jossa noin 90 % SAB:sta (staphylococcus aureus bakteremia) oli positiivisia alle 20 tunnissa verinäytteen ottamisen jälkeen. Mediaani ja 75. prosenttipiste olivat 13 tuntia ja 18 tuntia verinäytteen ottamisen jälkeen. Vastaavat tiedot on jo raportoitu.

Veriviljelmälle suoritetaan nopea molekyylitesti proteiini A-, mecA- ja mecSCC-geenien havaitsemiseksi GeneXpert-reaaliaikaisella PCR:llä valmistajan ohjeiden mukaisesti (Cepheid, Sunnyvale, CA).

Potilaat, joilla on metisilliinille herkkä Staphylococcus aureus -positiivinen veriviljelmä, satunnaistetaan täydellisten tietojen ja sisällyttämiskriteerien tarkistamisen jälkeen. Satunnaistaminen kerrostetaan keskuksen ja verisuonten pääsyyn liittyvän bakteremian perusteella suhteessa 1:1.

Antibioottien luonnetta, joita potilaat voivat saada ennen satunnaistamista, ei ole rajoitettu. MSSA:ta vastaan ​​vaikuttavan antibioottihoidon olisi kuitenkin pitänyt alkaa viimeisen 48 tunnin aikana ennen satunnaistamista.

Kaikille potilaille tehdään transtorakaalinen kaikututkimus 7 päivän kuluessa satunnaistamisen jälkeen tarttuvan endokardiitin diagnosoimiseksi. Muita radiologisia tutkimuksia tehdään riippuen kliinisestä epäilystä bakteremian alkuperästä tai syvän paiseesta.

Ohjeiden mukaan potilaita, joilla on MSSA-bakteremia, hoidetaan suonensisäisellä mikrobilääkkeellä 2 viikon ajan. Hoidon kokonaiskesto jätetään potilaasta vastaavan lääkärin valittavaksi, mutta se ei saa olla alle 14 päivää. Siitä huolimatta 7 päivän kuluttua antimikrobisen hoidon luonne jää potilaasta vastaavan lääkärin valinnasta. Hoidon kesto lopullisen diagnoosin mukaan määritellään yhteisymmärryksessä ohjeilla. Näitä ohjeita kehitetään Delphi-menetelmän innoittamalla metodologialla osana Tep-Starin kliinistä tutkimusta. Tep-Star-tutkimuksen koordinoiva tutkija on Vincent Le Moing ja sen tieteellinen johtaja Xavier Duval. Molemmat ovat tämän tutkimuksen tieteellisen komitean jäseniä. Ensimmäisen hoitolinjan vaihtamiseen tarvittavat mikrobilääkkeet annetaan potilaasta vastaavan tutkijan valinnan mukaan.

Kliiniset tehon ja turvallisuuden arvioinnit suoritetaan päivänä -1, päivänä 7, EoAT:ssa ja 90 päivää hoidon aloittamisen jälkeen. Veriviljelmät tehon arviointia varten suoritetaan päivinä 1, 3, 5 ja 90. Biologinen turvallisuusarviointi suoritetaan päivinä -1, 1, 3, 7, EoST:ssä, EoAT:ssä ja päivänä 90.

BlaZ β-laktamaasien epidemiologiaa tutkitaan kaikissa veriviljelypulloista eristetyissä S. aureus -kannoissa.

Apututkimus antibioottien vaikutuksesta bakteeriflooraan tehdään 150 potilaan alaryhmälle (75 kussakin hoitoryhmässä). Peräsuolen pyyhkäisynäytteet otetaan juuri ennen ja päivänä 7, EoAT:ssa ja päivänä 90.

Farmakokineettinen apututkimus tehdään 50 potilaan alaryhmälle (25 kussakin hoitoryhmässä). Farmakokineettisiä laskelmia varten plasman kefatsoliini- ja kloksasilliinitasot määritetään päivänä 3, juuri ennen 7. kefatsoliinin antoa ja 9. kloksasilliinin antoa, ja 1, 1,5, 2 ja 4 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen."