Nem alsóbbrendűségi vizsgálat a Cloxacillin és a Cefazolin összehasonlítására meticillinre érzékeny Staphylococcus Aureus bakteremiában (CLOCEBA)

"A meticillinre érzékeny Staphylococcus aureus (MSSA) bakterémia továbbra is a közösségben vagy kórházban szerzett véráramfertőzések egyik fő okozója, becslések szerint 25% körüli az összesített halálozási arány. Az anti-staphylococcus penicillinek (AP-k), például az oxacillin vagy a cloxacillin alkalmazása javasolt első vonalbeli kezelés. ügynökök. Az első generációs cefalosporinok (1GC), mint például a cefazolin kivételével, egyetlen alternatíva sem bizonyított hasonló hatékonyságot: az egyéb β-laktámokat értékelő vizsgálatok kétszeres halálozási arányt mutattak, míg a halálozási arány 3-szorosára nőtt vankomicin.

A közelmúltban az AP-k biztonságosságát megkérdőjelezték, mivel mind a túlérzékenységi reakciók, mind a vesekárosodás 10% feletti arányról számoltak be. A szövődményes MSSA-bakteremia miatt nagy dózisú (12 g/nap) oxacillinnel kezelt betegek több mint 20%-ánál fordult elő a nemkívánatos eseményeknek tulajdonítható AP-k idő előtti abbahagyása. Ez összefügghet a kumulatív társbetegségek növekvő számával és az öregedéssel. Különösen az AP-k beadása és adagolási ütemezése nem jól meghatározott krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél, akiknél csökkent a glomeruláris filtráció. Ma hiányoznak az adatok a vese beállításához.

Emellett az esszenciális antimikrobiális szerek készletezése is egyre gyakoribb. 2011-ben leállították a Franciaországban forgalmazott, injekciós oxacillin fő generikus gyógyszerének gyártását. A közelmúltban a cloxacillin is raktáron volt a gyártási problémák miatt. Jelenleg korlátozott gyártás áll rendelkezésre.

A súlyos fertőzések esetén alkalmazott nagy dózisok kedvezőtlen biztonsági profilja, a veseelégtelenségben szenvedő betegek nehéz adagolási rendje és az AP-k esetleges ismétlődő raktározási eseményei miatt az AP-k alternatívájára van szükség.

Egyre gyakrabban alkalmazzák a cefazolint, az intravénás 1GC-t. Számos nagy megfigyeléses vizsgálat alapján úgy vélik, hogy hatékonysága hasonló az AP-kéhoz mind a relapszus, mind a mortalitás tekintetében, még olyan bonyolult esetekben is, mint az osteoarthritis vagy a fertőzéses endocarditis. A cefazolin potenciális Staphylococcus aureus A típusú ßlaktamázok általi hidrolízisének nem volt klinikai hatása. Ezek az adatok arra késztették az amerikai és európai fertőző betegségekkel foglalkozó társaságokat, hogy a cefazolint az MSSA-val összefüggő fertőző endocarditis kezelésére szolgáló első alternatív gyógyszerként kezeljék. Mindazonáltal, a krónikus dialízis kérdése kivételével, minden létező vizsgálat, amely a cefazolin és az AP-k hatékonysági profilját értékeli, retrospektív tervet tartalmaz, és randomizált klinikai vizsgálatot (RCT) nem végeztek.

Azonban a növekvő bakteriális rezisztencia jelenlegi kontextusában, különösen az Enterobacteriaceae harmadik generációs cefalosporinjaival (3GC-kkel) szembeni rezisztenciával szemben, továbbra is a nagy antibakteriális spektrummal rendelkező cefazolin alkalmazása az AP-k helyett, amelyek antibakteriális spektruma nagyon szűk. kivizsgálták. Kevés adat áll rendelkezésre a cefazolin és az AP-k baktériumflórára gyakorolt ​​hatásának értékelésére.

Ez egy nyílt elrendezésű, randomizált, kontrollált párhuzamos csoportok, IV. fázisú, non-inferiority vizsgálat, amely a cefazolin és a cloxacillin hatékonyságát hasonlítja össze az MSSA-bakteremia kezelésében felnőtteknél.

Az elsődleges cél a cefazolin és a cloxacillin terápiás hatékonyságának összehasonlítása a felvételt követő 90. napon.

Az elsődleges végpont a következők (legalább egyike) összetett hatékonysági kritériuma:

• Túlélés a 90. napon
• Bakteriológiai siker az 5. napon
• Relapszus hiánya a 90. napon
• Klinikai siker a 90. napon.

A másodlagos célok a kezelési csoporttól függően:

Hatékonysági célok

1. A 90. napon mért halálozás összehasonlítása
2. A bakteriológiai hatékonyság összehasonlítása a 3. napon, az 5. napon és a 90. napon
3. A bakteriológiai relapszusok arányának összehasonlítása a 90. napon
4. A klinikai hatékonyság összehasonlítása a 7. napon és a 90. napon
5. Összehasonlítani azon betegek arányát, akiknél tiszteletben tartják a konszenzusos kezelési időt Biztonsági célok
6. Bármely nemkívánatos esemény (AE) előfordulásának összehasonlítása a 7. napon, a vizsgált antibiotikum-terápia (EoST) és az összes antibiotikum-terápia (EoAT) végén
7. A 3. vagy 4. fokozatú AE előfordulásának összehasonlítása a 7. napon, az EoST-n és az EoAT-n
8. Összehasonlítani a vizsgált antibiotikum terápia idő előtti abbahagyásának arányát nemkívánatos esemény előfordulása miatt
9. A C. difficile fertőzés előfordulásának összehasonlítása

Kiegészítő vizsgálatokat végeznek a S. aureus béta-laktamázok hatásosságra gyakorolt ​​hatásának értékelésére, a cloxacillin és a cefazolin terápiás hatékonyságot előrejelző PKPD (farmakokinetikai és farmakodinámiás) paramétereinek meghatározására, valamint a cloxacillin és a cefazolin hatásának összehasonlítására a megjelenése tekintetében. generációs rezisztens enterobaktériumokra és a bélmikrobiótára (16 rRNS (riboszomális ribonukleinsav) génprofillal értékelve).

A Gram-pozitív coccusok kimutatására pozitív vértenyészetet és a pozitivitásig eltelt idő ≤20 óra alatti betegek alkalmasságát értékelik. A pozitivitásig eltelt idő 20 órás határértékét a VIRSTA vizsgálat adatai alapján választották meg, amelyben a SAB (staphylococcus aureus bakteremia) körülbelül 90%-a volt pozitív a vérvétel után kevesebb mint 20 órán belül. A medián és a 75. percentilis 13 órával és 18 órával a vérvétel után volt. Az egyező adatokat már közölték.

A protein A, mecA és mecSCC gének kimutatására gyors molekuláris tesztet hajtanak végre a vértenyészeten GeneXpert valós idejű PCR-rel, a gyártó specifikációi szerint (Cepheid, Sunnyvale, CA).

A meticillinre érzékeny Staphylococcus aureus pozitív vértenyészetben szenvedő betegeket a teljes körű tájékoztatás és a felvételi kritériumok ellenőrzése után randomizálják. A randomizációt a centrum és a vaszkuláris hozzáféréssel összefüggő bakteriémia alapján rétegezzük 1:1 arányban.

Nincs korlátozás azon antibiotikumok természetére vonatkozóan, amelyeket a betegek a randomizálás előtt kaphatnak. Mindazonáltal az MSSA-val szemben aktív antibiotikum-kezelést a véletlen besorolást megelőző utolsó 48 órában el kellett volna kezdeni.

Minden betegnél transzthoracalis echokardiográfiát végeznek a randomizálást követő 7 napon belül a fertőző endocarditis diagnosztizálására. Egyéb radiológiai vizsgálatokra a bakteriémia eredetének vagy a mélytályog jelenlétének klinikai gyanújától függően kerül sor.

Az irányelvek szerint az MSSA-bakteremiában szenvedő betegeket 2 hétig intravénás antimikrobiális terápiával kezelik. A teljes kezelés időtartamát a betegért felelős klinikus dönti el, de nem lehet kevesebb 14 napnál. Mindazonáltal 7 nap elteltével az antimikrobiális kezelés jellegét a beteget irányító klinikus dönti el. A kezelés időtartamát a végső diagnózisnak megfelelően konszenzusos irányelvek határozzák meg. Ezeket az irányelveket a Delphi-módszer által ihletett módszertan segítségével dolgozzák ki a Tep-Star klinikai vizsgálat részeként. A Tep-Star kísérlet koordináló kutatója Vincent Le Moing, tudományos igazgatója pedig Xavier Duval. Mindketten tagjai a vizsgálat tudományos bizottságának. Az első kezelési vonal átállításához szükséges antimikrobiális szerek a betegért felelős vizsgáló döntése alapján kerülnek kiválasztásra.

A hatásosság és a biztonságosság klinikai értékelését a -1. napon, a 7. napon, az EoAT-ban és a terápia kezdete után 90 nappal végezzük. A hatékonyság értékelésére szolgáló vértenyészeteket az 1., 3., 5. és 90. napon kell elvégezni. A biztonsági biológiai értékelést a -1., 1., 3., 7. napon, az EoST-n, az EoAT-en és a 90. napon végzik el.

A blaZ β-laktamázok epidemiológiáját minden, a vértenyésztő fiolákból izolált S. aureus törzsben tanulmányozni fogjuk.

Az antibiotikumok bakteriális flórára gyakorolt ​​hatását vizsgáló kiegészítő vizsgálatot 150 betegből álló alcsoporton végzik el (75 minden kezelési csoportban). A rektális tamponokat közvetlenül a 7. napon, az EoAT-ban és a 90. napon veszik.

A kiegészítő farmakokinetikai vizsgálatot 50 betegből álló alcsoporton végzik el (25 minden kezelési csoportban). A farmakokinetikai számításokhoz a plazma cefazolin és cloxacillin szintjét a 3. napon, közvetlenül a 7. cefazolin és a 9. cloxacillin beadása előtt, valamint 1, 1,5, 2 és 4 órával az infúzió kezdete után határozzák meg."