Essai de non-infériorité comparant la cloxacilline à la céfazoline dans la bactériémie à Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline (CLOCEBA)

"La bactériémie à Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline (SASM) reste une cause majeure d'infections du sang d'origine communautaire ou hospitalière avec une mortalité globale estimée à environ 25 %. Les pénicillines anti-staphylococciques (PA) telles que l'oxacilline ou la cloxacilline sont recommandées en première intention. agents. A l'exception des céphalosporines de première génération (1GC) telles que la céfazoline, aucune alternative n'a encore prouvé une efficacité similaire : les études évaluant d'autres β-lactamines ont montré des taux de mortalité multipliés par 2, tandis qu'un taux de mortalité multiplié par 3 a été observé avec vancomycine.

Récemment, l'innocuité des PA a été remise en question, car les réactions d'hypersensibilité et l'insuffisance rénale ont été signalées comme étant supérieures à 10 %. L'arrêt prématuré des PA attribué à des événements indésirables est survenu chez > 20 % des patients traités avec une dose élevée d'oxacilline (12 g/jour) pour une bactériémie compliquée à SASM. Cela pourrait être lié au nombre croissant de conditions comorbides cumulatives et au vieillissement. En particulier, l'administration et le schéma posologique des PA ne sont pas bien définis chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique avec une diminution du taux de filtration glomérulaire. Aujourd'hui, les données manquent pour l'ajustement rénal.

De plus, les ruptures de stock d'antimicrobiens essentiels sont de plus en plus fréquentes. En 2011, la production du principal générique de l'oxacilline injectable, distribué en France, a été arrêtée. Plus récemment, la cloxacilline a également été en rupture de stock en raison de problèmes de fabrication. Une production limitée est actuellement disponible.

En raison d'un profil de sécurité défavorable pour les doses élevées utilisées dans les infections sévères, d'un schéma posologique difficile chez les patients insuffisants rénaux et d'éventuelles ruptures de stock récurrentes pour les PA, des alternatives aux PA sont nécessaires.

La céfazoline, 1GC intraveineuse, est de plus en plus utilisée. Sur la base de plusieurs grandes études observationnelles, son efficacité serait similaire à celle des PA tant en termes de rechute que de mortalité, même dans les cas compliqués comme l'arthrose ou l'endocardite infectieuse. L'hydrolyse potentielle de la céfazoline par les ßlactamases de Staphylococcus aureus de type A n'a eu aucun impact clinique. Ces données ont conduit les Sociétés américaine et européenne des maladies infectieuses à considérer la céfazoline comme la première ligne alternative pour le traitement de l'endocardite infectieuse associée au SASM. Néanmoins, à l'exception de la question de la dialyse chronique, toutes les études existantes évaluant les profils d'efficacité de la céfazoline par rapport aux PA contiennent une conception rétrospective et aucun essai clinique randomisé (ECR) n'a été réalisé.

Cependant, dans le contexte actuel de résistance bactérienne croissante, notamment pour la résistance aux céphalosporines de troisième génération (3GC) chez les Enterobacteriaceae, l'utilisation de la céfazoline, qui possède un large spectre antibactérien, à la place des PA, dont le spectre antibactérien est très étroit, reste à faire. enquêté. Peu de données sont disponibles pour évaluer l'impact de la céfazoline et des PA sur les flores bactériennes.

Il s'agit d'un essai ouvert, randomisé, contrôlé en groupes parallèles, de phase IV, de non-infériorité comparant l'efficacité de la céfazoline à celle de la cloxacilline pour le traitement de la bactériémie à SASM chez l'adulte.

L'objectif principal est de comparer l'efficacité thérapeutique de la céfazoline vs cloxacilline au jour 90 après l'inclusion.

Le critère d'évaluation principal est un critère d'efficacité composé d'au moins un des critères suivants :

• Survie au jour 90
• Succès bactériologique au jour 5
• Absence de rechute au jour 90
• Succès clinique au jour 90.

Les objectifs secondaires comprennent, selon le groupe de traitement :

Objectifs d'efficacité

1. Pour comparer la mortalité au jour 90
2. Comparer l'efficacité bactériologique à J3, à J5 et à J90
3. Pour comparer le taux de rechute bactériologique au jour 90
4. Pour comparer l'efficacité clinique au jour 7 et au jour 90
5. Comparer les proportions de patients pour lesquels la durée de traitement consensuelle est respectée Objectifs de sécurité
6. Comparer la survenue de tout événement indésirable (EI) au jour 7, à la fin de l'antibiothérapie étudiée (EoST) et à la fin de toute antibiothérapie (EoAT)
7. Pour comparer la survenue d'EI de grade 3 ou de grade 4 au jour 7, à l'EoST et à l'EoAT
8. Comparer le taux d'arrêt prématuré de l'antibiothérapie étudiée en raison de la survenue d'un événement indésirable
9. Pour comparer la survenue d'une infection à C. difficile

Des études annexes seront réalisées pour évaluer l'impact des bêta-lactamases de S. aureus sur l'efficacité, pour déterminer les paramètres PKPD (pharmacocinétiques et pharmacodynamiques) de la cloxacilline et de la céfazoline prédictifs de l'efficacité thérapeutique, et pour comparer l'impact de la cloxacilline et de la céfazoline sur l'émergence de 3ème génération d'entérobactéries résistantes et sur le microbiote intestinal (évalué par le profilage de 16 gènes d'ARNr (acide ribonucléique ribosomal)).

Les patients avec une hémoculture positive pour les cocci à Gram positif et un délai de positivité ≤ 20 heures seront évalués pour l'éligibilité. Le seuil de 20 heures pour le délai de positivité a été choisi en fonction des données de l'étude VIRSTA, dans laquelle environ 90% des SAB (bactériémie à staphylocoque doré) étaient positifs en moins de 20 heures après le prélèvement sanguin. La médiane et le 75e centile étaient 13 heures et 18 heures après le prélèvement sanguin. Des données concordantes ont déjà été rapportées.

Un test moléculaire rapide pour la détection des gènes de la protéine A, mecA et mecSCC sera réalisé sur l'hémoculture par PCR en temps réel GeneXpert, selon les spécifications du fabricant (Cepheid, Sunnyvale, CA).

Les patients présentant une hémoculture positive à Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline seront randomisés après information complète et vérification des critères d'inclusion. La randomisation sera stratifiée sur la bactériémie associée au centre et à l'accès vasculaire avec un rapport de 1:1.

Il n'y a aucune limite quant à la nature des antibiotiques que les patients pourraient recevoir avant la randomisation. Cependant, le traitement antibiotique actif contre le SASM doit avoir commencé dans les dernières 48 heures avant la randomisation.

Tous les patients subiront une échocardiographie transthoracique dans les 7 jours suivant la randomisation pour le diagnostic d'endocardite infectieuse. D'autres examens radiologiques seront pratiqués en fonction de la suspicion clinique d'origine de bactériémie ou de présence d'abcès profond.

Selon les lignes directrices, les patients atteints de bactériémie MSSA seront traités avec une thérapie antimicrobienne intraveineuse pendant 2 semaines. La durée totale du traitement sera laissée au choix du clinicien en charge du patient mais ne sera pas inférieure à 14 jours. Néanmoins, après 7 jours, la nature du traitement antimicrobien sera laissée au choix du clinicien en charge du patient. La durée du traitement en fonction du diagnostic final sera définie par des recommandations consensuelles. Ces lignes directrices sont élaborées selon une méthodologie inspirée de la méthode Delphi dans le cadre de l'essai clinique Tep-Star. L'investigateur coordinateur de l'essai Tep-Star est Vincent Le Moing et son directeur scientifique est Xavier Duval. Tous deux sont membres du comité scientifique de cet essai. Les antimicrobiens pour le changement de la première ligne de traitement seront laissés au choix de l'investigateur en charge du patient.

Les évaluations cliniques de l'efficacité et de l'innocuité seront effectuées au jour -1, au jour 7, à l'EoAT et 90 jours après le début du traitement. Des hémocultures pour l'évaluation de l'efficacité seront réalisées aux jours 1, 3, 5 et 90. L'évaluation biologique de la sécurité sera effectuée aux jours -1, 1, 3, 7, à l'EoST, à l'EoAT et au jour 90.

L'épidémiologie des blaZ β-lactamases sera étudiée dans toutes les souches de S. aureus isolées des flacons d'hémoculture.

L'étude annexe de l'impact de l'antibiotique sur la flore bactérienne sera réalisée sur un sous-groupe de 150 patients (75 dans chaque groupe de traitement). Des écouvillons rectaux seront prélevés juste avant et au jour 7, à l'EoAT et au jour 90.

L'étude ancillaire pharmacocinétique sera réalisée sur un sous-groupe de 50 patients (25 dans chaque groupe de traitement). Pour les calculs pharmacocinétiques, les taux plasmatiques de céfazoline et de cloxacilline seront déterminés au jour 3, juste avant la 7e administration de céfazoline et la 9e administration de cloxacilline, et 1, 1,5, 2 et 4 heures après le début de la perfusion."