Non-inferioriteitsonderzoek waarin cloxacilline versus cefazoline wordt vergeleken bij methicilline-gevoelige Staphylococcus Aureus-bacteriëmie (CLOCEBA)

"Meticilline-gevoelige Staphylococcus aureus (MSSA)-bacteriëmie blijft een belangrijke oorzaak van door de gemeenschap of in het ziekenhuis opgelopen bloedbaaninfecties met een totale mortaliteit geschat op ongeveer 25%. Anti-stafylokokken penicillines (AP's) zoals oxacilline of cloxacilline worden aanbevolen als eerstelijnsbehandeling agenten. Met uitzondering van cefalosporine van de eerste generatie (1GC), zoals cefazoline, heeft geen enkel alternatief een vergelijkbare werkzaamheid bewezen: studies die andere β-lactams evalueerden, vertoonden een 2-voudig verhoogde mortaliteit, terwijl een 3-voudig verhoogde mortaliteit werd waargenomen met vancomycine.

Onlangs is de veiligheid van AP's in twijfel getrokken, aangezien is gemeld dat zowel overgevoeligheidsreacties als nierinsufficiëntie hoger zijn dan 10%. Voortijdige stopzetting van AP's toegeschreven aan bijwerkingen trad op bij> 20% van de patiënten die werden behandeld met een hoge dosering oxacilline (12 g / dag) voor gecompliceerde MSSA-bacteriëmie. Dit kan verband houden met het groeiende aantal cumulatieve comorbide aandoeningen en met vergrijzing. Met name het toedienings- en doseringsschema voor AP's is niet goed gedefinieerd bij patiënten met chronische nierziekte met een verminderde glomerulaire filtratie. Vandaag ontbreken gegevens voor nieraanpassing.

Bovendien komen voorraden van essentiële antimicrobiële stoffen steeds vaker voor. In 2011 werd de productie van de belangrijkste generiek voor injecteerbare oxacilline, gedistribueerd in Frankrijk, stopgezet. Meer recentelijk was cloxacilline ook uitverkocht vanwege productieproblemen. Er is momenteel een beperkte productie beschikbaar.

Vanwege een ongunstig veiligheidsprofiel voor hoge doses die worden gebruikt bij ernstige infecties, een ongemakkelijk doseringsschema bij patiënten met nierfalen en mogelijk terugkerende stock-out-gebeurtenissen voor AP's, zijn er alternatieven voor AP's nodig.

Cefazoline, intraveneus 1GC, wordt steeds vaker gebruikt. Op basis van verschillende grote observationele studies wordt aangenomen dat de werkzaamheid vergelijkbaar is met die van AP's, zowel wat betreft terugval als mortaliteit, zelfs in gecompliceerde gevallen zoals artrose of infectieuze endocarditis. De mogelijke hydrolyse van cefazoline door Staphylococcus aureus type A β-lactamasen had geen klinische impact. Deze gegevens brachten de Amerikaanse en Europese verenigingen voor infectieziekten ertoe cefazoline te beschouwen als het eerste alternatieve middel voor de behandeling van MSSA-geassocieerde infectieuze endocarditis. Desalniettemin bevatten alle bestaande onderzoeken die de werkzaamheidsprofielen van cefazoline in vergelijking met de AP's beoordelen, met uitzondering van de vraag naar chronische dialyse, een retrospectieve opzet en is er geen gerandomiseerde klinische studie (RCT) uitgevoerd.

In de huidige context van groeiende bacteriële resistentie, vooral voor resistentie tegen cefalosporines (3GC's) van de derde generatie in Enterobacteriaceae, moet het gebruik van cefazoline, dat een groot antibacterieel spectrum heeft, in plaats van AP's, waarvan het antibacteriële spectrum erg smal is, echter nog worden overwogen. onderzocht. Er zijn weinig gegevens beschikbaar om de impact van cefazoline en AP's op de bacteriële flora te beoordelen.

Dit is een open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde parallelle groepen, fase IV, non-inferioriteitsstudie waarin de werkzaamheid van cefazoline wordt vergeleken met cloxacilline voor de behandeling van MSSA-bacteriëmie bij volwassenen.

Het primaire doel is om de therapeutische werkzaamheid van cefazoline versus cloxacilline op dag 90 na opname te vergelijken.

Het primaire eindpunt is een samengesteld werkzaamheidscriterium van (ten minste één van) de volgende:

• Overleven op dag 90
• Bacteriologisch succes op dag 5
• Afwezigheid van terugval op dag 90
• Klinisch succes op dag 90.

Secundaire doelstellingen omvatten, volgens behandelingsgroep:

Effectiviteitsdoelstellingen

1. Om de mortaliteit op dag 90 te vergelijken
2. Om de bacteriologische werkzaamheid op dag 3, op dag 5 en op dag 90 te vergelijken
3. Om de snelheid van bacteriologische terugval op dag 90 te vergelijken
4. Om de klinische werkzaamheid op dag 7 en op dag 90 te vergelijken
5. Om de proporties van patiënten te vergelijken voor wie de duur van de consensuele behandeling wordt gerespecteerd. Veiligheidsdoelstellingen
6. Om het optreden van een bijwerking (AE) op dag 7, aan het einde van de bestudeerde antibioticatherapie (EoST) en aan het einde van alle antibioticatherapie (EoAT) te vergelijken
7. Om het optreden van graad 3 of graad 4 AE op dag 7, bij EoST en bij EoAT te vergelijken
8. Vergelijken van de snelheid van voortijdige stopzetting van de bestudeerde antibiotische therapie als gevolg van het optreden van een bijwerking
9. Om het optreden van C. difficile-infectie te vergelijken

Aanvullende studies zullen worden uitgevoerd voor het evalueren van de impact van S. aureus beta-lactamasen op de effectiviteit, voor het bepalen van PKPD (farmacokinetische en farmacodynamische) parameters van cloxacilline en cefazoline die voorspellend zijn voor therapeutische effectiviteit, en voor het vergelijken van de impact van cloxacilline en cefazoline op de opkomst van 3rd generatieresistente enterobacteriën en op de intestinale microbiota (geëvalueerd door 16 rRNA (ribosomaal ribonucleïnezuur) genprofilering).

Patiënten met een positieve bloedkweek voor Gram-positieve kokken en een tijd tot positiviteit ≤20 uur zullen worden beoordeeld of ze in aanmerking komen. De grens van 20 uur voor de tijd tot positiviteit werd gekozen op basis van gegevens van de VIRSTA-studie, waarin ongeveer 90% van de SAB (staphylococcus aureus bacteriëmie) positief was in minder dan 20 uur na bloedafname. Mediaan en 75e percentiel waren 13 uur en 18 uur na bloedafname. Concordante gegevens zijn al gemeld.

Een snelle moleculaire test voor detectie van proteïne A-, mecA- en mecSCC-genen zal worden uitgevoerd op de bloedkweek door GeneXpert real-time PCR, volgens de specificaties van de fabrikant (Cepheid, Sunnyvale, CA).

Patiënten met een voor meticilline gevoelige Staphylococcus aureus positieve bloedkweek zullen worden gerandomiseerd na volledige informatie en verificatie van de inclusiecriteria. Randomisatie zal worden gestratificeerd op centrum- en vasculaire toegang-geassocieerde bacteriëmie met een verhouding van 1:1.

Er is geen beperking op de aard van de antibiotica die patiënten kunnen krijgen voorafgaand aan de randomisatie. De antibiotische behandeling die actief is tegen MSSA zou echter moeten zijn begonnen in de laatste 48 uur vóór de randomisatie.

Alle patiënten ondergaan binnen 7 dagen na randomisatie een transthoracale echocardiografie voor de diagnose infectieuze endocarditis. Andere radiologische onderzoeken zullen worden uitgevoerd afhankelijk van de klinische verdenking op de oorsprong van bacteriëmie of op de aanwezigheid van een diep abces.

Volgens de richtlijnen worden patiënten met MSSA-bacteriëmie gedurende 2 weken behandeld met intraveneuze antimicrobiële therapie. De totale duur van de behandeling wordt overgelaten aan de keuze van de arts die verantwoordelijk is voor de patiënt, maar zal niet minder dan 14 dagen bedragen. Desalniettemin zal na 7 dagen de aard van de antimicrobiële behandeling worden overgelaten aan de keuze van de arts die verantwoordelijk is voor de patiënt. De duur van de behandeling volgens de definitieve diagnose zal worden bepaald door consensusrichtlijnen. Deze richtlijnen worden ontwikkeld met behulp van een methodologie die is geïnspireerd op de Delphi-methode als onderdeel van de Tep-Star klinische studie. De coördinerende onderzoeker van de Tep-Star-studie is Vincent Le Moing en de wetenschappelijk directeur is Xavier Duval. Beiden zijn lid van het wetenschappelijk comité van deze studie. Antimicrobiële middelen voor overschakeling van de eerste behandelingslijn worden overgelaten aan de keuze van de verantwoordelijke onderzoeker van de patiënt.

Klinische evaluaties voor werkzaamheid en veiligheid zullen worden uitgevoerd op dag -1, op dag 7, bij EoAT en 90 dagen na het begin van de therapie. Bloedkweken voor beoordeling van de werkzaamheid zullen worden uitgevoerd op dag 1, 3, 5 en 90. Biologische evaluatie voor veiligheid zal worden uitgevoerd op dag -1, 1, 3, 7, op EoST, op EoAT en op dag 90.

De epidemiologie van blaZ β-lactamasen zal bestudeerd worden in alle stammen van S. aureus geïsoleerd uit de bloedkweekflesjes.

Het aanvullende onderzoek naar de impact van antibiotica op de bacteriële flora zal worden uitgevoerd bij een subgroep van 150 patiënten (75 in elke behandelingsgroep). Rectale uitstrijkjes worden genomen vlak voor en op dag 7, op EoAT en op dag 90.

De farmacokinetische aanvullende studie zal worden uitgevoerd op een subgroep van 50 patiënten (25 in elke behandelingsgroep). Voor farmacokinetische berekeningen zullen de plasmaspiegels van cefazoline en cloxacilline worden bepaald op dag 3, net voor de 7e toediening van cefazoline en de 9e toediening van cloxacilline, en 1, 1,5, 2 en 4 uur na het begin van de infusie."