Badanie non-inferiority porównujące kloksacylinę z cefazoliną w metycylinowrażliwej bakterii Staphylococcus aureus (CLOCEBA)

Bakteriemia gronkowcowa wrażliwego na metycylinę (MSSA) pozostaje główną przyczyną pozaszpitalnych lub szpitalnych zakażeń krwi, z ogólną śmiertelnością szacowaną na około 25%. Penicyliny przeciwgronkowcowe (AP), takie jak oksacylina lub kloksacylina, są zalecane jako leczenie pierwszego rzutu agenci. Z wyjątkiem cefalosporyny pierwszej generacji (1GC), takiej jak cefazolina, żadna alternatywa nie wykazała jak dotąd podobnej skuteczności: badania oceniające inne β-laktamy wykazały 2-krotny wzrost śmiertelności, podczas gdy śmiertelność 3-krotnie wankomycyna.

Ostatnio kwestionowano bezpieczeństwo AP, ponieważ zarówno reakcje nadwrażliwości, jak i zaburzenia czynności nerek były wyższe niż 10%. Przedwczesne odstawienie AP przypisywane zdarzeniom niepożądanym wystąpiło u >20% pacjentów leczonych dużymi dawkami oksacyliny (12 g/dobę) z powodu bakteriemii powikłanej MSSA. Może to być związane z rosnącą liczbą skumulowanych chorób współistniejących i starzeniem się. W szczególności schemat podawania i dawkowania AP nie jest dobrze określony u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek z obniżoną szybkością przesączania kłębuszkowego. Obecnie brakuje danych dotyczących dostosowania nerek.

Ponadto coraz częściej dochodzi do wyczerpania zapasów niezbędnych środków przeciwdrobnoustrojowych. W 2011 roku zaprzestano produkcji głównego generyku oksacyliny do wstrzykiwań, dystrybuowanego we Francji. Niedawno kloksacylina również została wyczerpana z powodu problemów produkcyjnych. Obecnie dostępna jest limitowana produkcja.

Ze względu na niekorzystny profil bezpieczeństwa dużych dawek stosowanych w ciężkich zakażeniach, niełatwy schemat dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek i możliwe nawracające przypadki wyczerpania zapasów AP, stanowiących alternatywę dla AP, są potrzebne.

Coraz powszechniej stosowana jest cefazolina, podawana dożylnie 1GC. Na podstawie kilku dużych badań obserwacyjnych uważa się, że jego skuteczność jest podobna do AP, zarówno pod względem nawrotów, jak i śmiertelności, nawet w skomplikowanych przypadkach, takich jak choroba zwyrodnieniowa stawów lub infekcyjne zapalenie wsierdzia. Potencjalna hydroliza cefazoliny przez ß-laktamazy Staphylococcus aureus typu A nie miała wpływu klinicznego. Dane te skłoniły amerykańskie i europejskie towarzystwa chorób zakaźnych do uznania cefazoliny za pierwszy alternatywny lek pierwszego rzutu w leczeniu infekcyjnego zapalenia wsierdzia związanego z MSSA. Niemniej jednak, z wyjątkiem pytania dotyczącego przewlekłej dializy, wszystkie istniejące badania oceniające profile skuteczności cefazoliny w porównaniu z AP mają charakter retrospektywny i nie przeprowadzono randomizowanych badań klinicznych (RCT).

Jednak w obecnym kontekście rosnącej oporności bakterii, zwłaszcza na cefalosporyny trzeciej generacji (3GC) u Enterobacteriaceae, stosowanie cefazoliny, która ma szerokie spektrum przeciwbakteryjne, zamiast AP, których spektrum przeciwbakteryjne jest bardzo wąskie, pozostaje do rozważenia. zbadane. Dostępnych jest niewiele danych pozwalających ocenić wpływ cefazoliny i AP na florę bakteryjną.

Jest to otwarte, randomizowane, kontrolowane, równoległe badanie fazy IV, typu non-inferiority, porównujące skuteczność cefazoliny i kloksacyliny w leczeniu bakteriemii MSSA u dorosłych.

Głównym celem jest porównanie skuteczności terapeutycznej cefazoliny z kloksacyliną w dniu 90 po włączeniu.

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest złożone kryterium skuteczności obejmujące (co najmniej jedno z) następujących kryteriów:

• Przeżycie w dniu 90
• Sukces bakteriologiczny w dniu 5
• Brak nawrotu w dniu 90
• Sukces kliniczny w dniu 90.

Cele drugorzędne obejmują, w zależności od grupy leczenia:

Cele skuteczności

1. Aby porównać śmiertelność w dniu 90
2. Porównanie skuteczności bakteriologicznej w dniu 3, w dniu 5 iw dniu 90
3. Porównanie częstości nawrotów bakteriologicznych w dniu 90
4. Porównanie skuteczności klinicznej w dniu 7 i w dniu 90
5. Porównanie odsetka pacjentów, u których przestrzegany jest dobrowolny czas trwania leczenia. Cele bezpieczeństwa
6. Porównanie występowania dowolnego zdarzenia niepożądanego (AE) w dniu 7, pod koniec badanej antybiotykoterapii (EoST) i pod koniec całej antybiotykoterapii (EoAT)
7. Porównanie występowania AE stopnia 3 lub 4 w dniu 7, w EoST i w EoAT
8. Porównanie częstości przedwczesnego przerwania badanej antybiotykoterapii z powodu wystąpienia zdarzenia niepożądanego
9. Porównanie występowania zakażenia C. difficile

Badania pomocnicze zostaną wykonane w celu oceny wpływu beta-laktamaz S. aureus na skuteczność, określenia parametrów PKPD (farmakokinetycznych i farmakodynamicznych) kloksacyliny i cefazoliny predykcyjnych skuteczności terapeutycznej oraz porównania wpływu kloksacyliny i cefazoliny na pojawienie się 3. enterobakterii opornych na pokolenie i na mikroflorę jelitową (oceniane przez profilowanie genów 16 rRNA (rybosomalny kwas rybonukleinowy).

Pacjenci z dodatnim posiewem krwi w kierunku ziarniaków Gram-dodatnich i czasem do uzyskania wyniku dodatniego ≤20 godzin zostaną ocenieni pod kątem kwalifikowalności. Punkt odcięcia wynoszący 20 godzin dla czasu do uzyskania wyniku dodatniego wybrano na podstawie danych z badania VIRSTA, w którym około 90% SAB (bakteriemia gronkowca złocistego) było dodatnich w mniej niż 20 godzin po pobraniu krwi. Mediana i 75. percentyl wynosiły 13 godzin i 18 godzin po pobraniu krwi. Zgodne dane zostały już zgłoszone.

Szybki test molekularny do wykrywania genów białka A, mecA i mecSCC zostanie przeprowadzony na posiewie krwi przez GeneXpert real-time PCR, zgodnie ze specyfikacjami producenta (Cepheid, Sunnyvale, CA).

Pacjenci z dodatnim posiewem krwi ze Staphylococcus aureus wrażliwym na metycylinę zostaną przydzieleni losowo po uzyskaniu pełnej informacji i weryfikacji kryteriów włączenia. Randomizacja zostanie podzielona na warstwy w odniesieniu do bakteriemii związanej z dostępem centralnym i naczyniowym w stosunku 1:1.

Nie ma ograniczeń co do rodzaju antybiotyków, które pacjenci mogą otrzymywać przed randomizacją. Jednak antybiotykoterapia aktywna przeciwko MSSA powinna była rozpocząć się w ciągu ostatnich 48 godzin przed randomizacją.

Wszyscy pacjenci zostaną poddani echokardiografii przezklatkowej w ciągu 7 dni po randomizacji w celu rozpoznania zakaźnego zapalenia wsierdzia. Inne badania radiologiczne będą wykonywane w zależności od klinicznego podejrzenia pochodzenia bakteriemii lub obecności głębokiego ropnia.

Zgodnie z wytycznymi pacjenci z bakteriemią MSSA będą leczeni antybiotykoterapią dożylną przez 2 tygodnie. Całkowity czas trwania leczenia zostanie pozostawiony do wyboru lekarza prowadzącego pacjenta, ale nie będzie krótszy niż 14 dni. Niemniej jednak po 7 dniach charakter leczenia przeciwbakteryjnego zostanie pozostawiony do wyboru klinicyście prowadzącemu pacjenta. Czas trwania leczenia zgodnie z ostateczną diagnozą zostanie określony w uzgodnionych wytycznych. Niniejsze wytyczne są opracowywane przy użyciu metodologii inspirowanej metodą Delphi w ramach badania klinicznego Tep-Star. Koordynatorem badania Tep-Star jest Vincent Le Moing, a jego dyrektorem naukowym jest Xavier Duval. Obaj są członkami komitetu naukowego tego badania. Środki przeciwbakteryjne do zmiany pierwszej linii leczenia pozostawia się do wyboru badacza prowadzącego pacjenta.

Oceny kliniczne skuteczności i bezpieczeństwa zostaną przeprowadzone w dniu -1, w dniu 7, w EoAT i 90 dni po rozpoczęciu terapii. Posiewy krwi w celu oceny skuteczności zostaną przeprowadzone w dniach 1, 3, 5 i 90. Biologiczna ocena bezpieczeństwa zostanie przeprowadzona w dniach -1, 1, 3, 7, w EoST, w EoAT iw dniu 90.

Epidemiologia blaZ β-laktamaz zostanie zbadana we wszystkich szczepach S. aureus wyizolowanych z fiolek do hodowli krwi.

Dodatkowe badanie wpływu antybiotyków na florę bakteryjną zostanie przeprowadzone na podgrupie 150 pacjentów (po 75 w każdej leczonej grupie). Wymazy z odbytu zostaną pobrane tuż przed i w dniu 7, w EoAT i w dniu 90.

Farmakokinetyczne badanie pomocnicze zostanie przeprowadzone na podgrupie 50 pacjentów (po 25 w każdej leczonej grupie). Do obliczeń farmakokinetycznych stężenie cefazoliny i kloksacyliny w osoczu zostanie określone w 3. dniu, tuż przed 7. podaniem cefazoliny i 9. podaniem kloksacyliny oraz 1, 1,5, 2 i 4 godziny po rozpoczęciu wlewu.