Studio di non inferiorità che confronta Cloxacillina vs Cefazolina nella batteriemia da Staphylococcus Aureus sensibile alla meticillina (CLOCEBA)

"La batteriemia da Staphylococcus aureus meticillino-sensibile (MSSA) rimane una delle principali cause di infezioni del flusso sanguigno acquisite in comunità o in ospedale, con una mortalità complessiva stimata intorno al 25%. Le penicilline anti-stafilococco (AP) come l'oxacillina o la cloxacillina sono raccomandate come terapia di prima linea agenti. Ad eccezione delle cefalosporine di prima generazione (1GC) come la cefazolina, nessuna alternativa ha ancora dimostrato un'efficacia simile: gli studi che hanno valutato altri β-lattamici hanno mostrato tassi di mortalità 2 volte superiori, mentre è stato osservato un tasso di mortalità 3 volte maggiore con vancomicina.

Recentemente, la sicurezza degli AP è stata messa in dubbio, poiché sia ​​le reazioni di ipersensibilità che l'insufficienza renale sono state riportate essere superiori al 10%. L'interruzione prematura degli AP attribuita a eventi avversi si è verificata in > 20% dei pazienti trattati con alte dosi di oxacillina (12 g/die) per batteriemia complicata da MSSA. Ciò potrebbe essere collegato al numero crescente di condizioni di comorbilità cumulative e all'invecchiamento. In particolare, la somministrazione e il programma di dosaggio per gli AP non sono ben definiti nei pazienti con malattia renale cronica con ridotta velocità di filtrazione glomerulare. Oggi mancano i dati per l'aggiustamento renale.

Inoltre, le scorte di antimicrobici essenziali sono sempre più frequenti. Nel 2011 è stata interrotta la produzione del principale generico di oxacillina iniettabile, distribuito in Francia. Più recentemente, anche la cloxacillina è stata esaurita a causa di problemi di produzione. Attualmente è disponibile una produzione limitata.

A causa di un profilo di sicurezza sfavorevole per le alte dosi utilizzate nelle infezioni gravi, un programma di dosaggio difficile nei pazienti con insufficienza renale e possibili eventi ricorrenti di esaurimento delle scorte per gli AP, sono necessarie alternative agli AP.

La cefazolina, 1GC per via endovenosa, è sempre più comunemente usata. Sulla base di numerosi ampi studi osservazionali, si ritiene che la sua efficacia sia simile a quella degli AP sia in termini di recidiva che di mortalità, anche in casi complicati come l'osteoartrosi o l'endocardite infettiva. La potenziale idrolisi della cefazolina da parte delle betalattamasi da Staphylococcus aureus tipo A non ha avuto alcun impatto clinico. Questi dati hanno portato le società di malattie infettive americane ed europee a considerare la cefazolina come il primo agente di linea alternativo per il trattamento dell'endocardite infettiva associata a MSSA. Tuttavia, ad eccezione della questione della dialisi cronica, tutti gli studi esistenti che valutano i profili di efficacia della cefazolina rispetto agli AP contengono un disegno retrospettivo e non è stato eseguito alcuno studio clinico randomizzato (RCT).

Tuttavia, nell'attuale contesto di crescente resistenza batterica, in particolare per la resistenza alle cefalosporine di terza generazione (3GC) nelle Enterobacteriaceae, l'uso della cefazolina, che ha un ampio spettro antibatterico, al posto degli AP, il cui spettro antibatterico è molto ristretto, resta da indagato. Sono disponibili pochi dati per valutare l'impatto della cefazolina e degli AP sulla flora batterica.

Questo è uno studio in aperto, randomizzato, controllato, a gruppi paralleli, di fase IV, di non inferiorità che confronta l'efficacia della cefazolina rispetto alla cloxacillina per il trattamento della batteriemia da MSSA negli adulti.

L'obiettivo primario è confrontare l'efficacia terapeutica della cefazolina rispetto alla cloxacillina al giorno 90 dopo l'inclusione.

L'endpoint primario è un criterio di efficacia composito di (almeno uno dei) seguenti:

• Sopravvivenza al giorno 90
• Successo batteriologico al giorno 5
• Assenza di recidiva al giorno 90
• Successo clinico al giorno 90.

Gli obiettivi secondari includono, in base al gruppo di trattamento:

Obiettivi di efficacia

1. Per confrontare la mortalità al giorno 90
2. Per confrontare l'efficacia batteriologica al giorno 3, al giorno 5 e al giorno 90
3. Per confrontare il tasso di recidiva batteriologica al giorno 90
4. Per confrontare l'efficacia clinica al giorno 7 e al giorno 90
5. Confrontare le percentuali di pazienti per i quali la durata del trattamento consensuale è rispettata Obiettivi di sicurezza
6. Per confrontare il verificarsi di qualsiasi evento avverso (AE) al giorno 7, alla fine della terapia antibiotica studiata (EoST) e alla fine di tutte le terapie antibiotiche (EoAT)
7. Per confrontare l'occorrenza di AE di grado 3 o di grado 4 al giorno 7, a EoST e a EoAT
8. Per confrontare il tasso di interruzione prematura della terapia antibiotica studiata a causa del verificarsi di un evento avverso
9. Per confrontare l'occorrenza infezione da C. difficile

Saranno condotti studi accessori per valutare l'impatto di S. aureus beta lattamasi sull'efficacia, per la determinazione dei parametri PKPD (farmacocinetici e farmacodinamici) di cloxacillina e cefazolina predittivi dell'efficacia terapeutica e per confrontare l'impatto di cloxacillina e cefazolina sull'emergenza di 3 enterobatteri resistenti alla generazione e sul microbiota intestinale (valutato mediante profilazione genica di 16 rRNA (acido ribosomico ribonucleico).

I pazienti con un'emocoltura positiva per cocchi Gram-positivi e un tempo di positività ≤20 ore saranno valutati per l'idoneità. Il cut-off di 20 ore per il tempo di positività è stato scelto in base ai dati dello studio VIRSTA, in cui circa il 90% dei SAB (staphylococcus aureus bacteremia) era positivo in meno di 20 ore dopo il prelievo di sangue. La mediana e il 75° percentile erano 13 ore e 18 ore dopo il prelievo di sangue. Dati concordanti sono già stati riportati.

Un test molecolare rapido per il rilevamento dei geni della proteina A, mecA e mecSCC sarà eseguito sull'emocoltura mediante PCR in tempo reale GeneXpert, secondo le specifiche del produttore (Cepheid, Sunnyvale, CA).

I pazienti con emocoltura positiva per Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina saranno randomizzati dopo informazioni complete e verifica dei criteri di inclusione. La randomizzazione sarà stratificata sulla batteriemia associata al centro e all'accesso vascolare con un rapporto 1:1.

Non vi è alcuna limitazione sulla natura degli antibiotici che i pazienti potrebbero ricevere prima della randomizzazione. Tuttavia, il trattamento antibiotico attivo contro l'MSSA dovrebbe essere iniziato nelle ultime 48 ore prima della randomizzazione.

Tutti i pazienti saranno sottoposti a ecocardiografia transtoracica entro 7 giorni dalla randomizzazione per la diagnosi di endocardite infettiva. Altri esami radiologici verranno eseguiti a seconda del sospetto clinico per l'origine di batteriemia o per la presenza di ascesso profondo.

Secondo le linee guida, i pazienti con batteriemia da MSSA saranno trattati con terapia antimicrobica per via endovenosa per 2 settimane. La durata totale del trattamento sarà lasciata alla scelta del medico curante del paziente ma non sarà inferiore a 14 giorni. Tuttavia, dopo 7 giorni, la natura del trattamento antimicrobico sarà rimessa alla scelta del medico curante del paziente. La durata del trattamento in base alla diagnosi finale sarà definita da linee guida consensuali. Queste linee guida sono state sviluppate utilizzando una metodologia ispirata al metodo Delphi come parte della sperimentazione clinica Tep-Star. L'investigatore coordinatore del processo Tep-Star è Vincent Le Moing e il suo direttore scientifico è Xavier Duval. Entrambi sono membri del comitato scientifico di questo studio. Gli antimicrobici per il passaggio dalla prima linea di trattamento saranno lasciati alla scelta dello sperimentatore responsabile del paziente.

Le valutazioni cliniche per l'efficacia e la sicurezza saranno eseguite al giorno -1, al giorno 7, all'EoAT e 90 giorni dopo l'inizio della terapia. Le emocolture per la valutazione dell'efficacia saranno eseguite ai giorni 1, 3, 5 e 90. La valutazione biologica per la sicurezza sarà eseguita nei giorni -1, 1, 3, 7, a EoST, a EoAT e al giorno 90.

L'epidemiologia delle blaZ β-lattamasi sarà studiata in tutti i ceppi di S. aureus isolati dai flaconi di emocoltura.

Lo studio accessorio dell'impatto degli antibiotici sulla flora batterica sarà eseguito su un sottogruppo di 150 pazienti (75 in ciascun gruppo di trattamento). I tamponi rettali saranno raccolti poco prima e al giorno 7, all'EoAT e al giorno 90.

Lo studio ausiliario di farmacocinetica sarà eseguito su un sottogruppo di 50 pazienti (25 in ciascun gruppo di trattamento). Per i calcoli di farmacocinetica, i livelli plasmatici di cefazolina e cloxacillina saranno determinati al giorno 3, appena prima della 7a somministrazione di cefazolina e della 9a somministrazione di cloxacillina, e 1, 1,5, 2 e 4 ore dopo l'inizio dell'infusione".