Non-inferioritetsstudie som sammenligner Cloxacillin vs Cefazolin i Meticillin-mottakelig Staphylococcus Aureus Bacteremia (CLOCEBA)

"Meticillin-mottakelig Staphylococcus aureus (MSSA) bakteriemi er fortsatt en viktig årsak til infeksjoner i blodet i lokalsamfunnet eller sykehus, med en total dødelighet estimert til rundt 25%. Antistafylokokkpenicilliner (AP) som oksacillin eller kloksacillin anbefales som førstelinje. agenter. Med unntak av førstegenerasjons cefalosporin (1GC) som cefazolin, har ingen alternativ ennå vist en lignende effekt: studier som evaluerte andre β-laktamer viste 2 ganger økt dødelighet, mens en 3 ganger økt dødelighet ble observert med vankomycin.

Nylig har sikkerheten til APs blitt stilt spørsmål ved, da både overfølsomhetsreaksjoner og nedsatt nyrefunksjon har blitt rapportert å være høyere enn 10 %. Prematur seponering av APs tilskrevet bivirkninger forekom hos >20 % av pasientene behandlet med høye doser av oksacillin (12 g/dag) for komplisert MSSA-bakteremi. Dette kan være knyttet til det økende antallet kumulative komorbide tilstander og til aldring. Spesielt er administrering og doseringsplan for AP ikke godt definert hos pasienter med kronisk nyresykdom med redusert grad av glomerulær filtrasjon. I dag mangler data for nyrejustering.

I tillegg er lageruttak av essensielle antimikrobielle midler stadig hyppigere. I 2011 ble produksjonen av hovedgenerika for injiserbart oksacillin, distribuert i Frankrike, stoppet. Nylig ble kloxacillin også på lager på grunn av produksjonsproblemer. En begrenset produksjon er tilgjengelig for øyeblikket.

På grunn av en ugunstig sikkerhetsprofil for høye doser brukt ved alvorlig infeksjon, en urolig doseringsplan hos pasienter med nyresvikt og mulige tilbakevendende stock-out-hendelser for AP, er alternativ til AP nødvendig.

Cefazolin, intravenøs 1GC, brukes mer og mer. Basert på flere store observasjonsstudier, antas det å være lik effekten av APs både når det gjelder tilbakefall og dødelighet, selv i kompliserte tilfeller som osteo-artritt eller infeksiøs endokarditt. Den potensielle hydrolyse av cefazolin av Staphylococcus aureus type A-laktamaser hadde ingen klinisk effekt. Disse dataene førte til at de amerikanske og europeiske infeksjonssykdomsforeningene vurderte cefazolin som det første alternative linjemiddelet for behandling av MSSA-assosiert infeksjonsendokarditt. Ikke desto mindre, bortsett fra spørsmål om kronisk dialyse, inneholder alle eksisterende studier som vurderer effektprofilene til cefazolin sammenlignet med AP-ene en retrospektiv design og ingen randomiserte kliniske studier (RCT) er utført.

I den nåværende konteksten med økende bakteriell resistens, spesielt for tredjegenerasjons cefalosporiner (3GC)-resistens i Enterobacteriaceae, gjenstår imidlertid bruken av cefazolin, som har et stort antibakterielt spektrum, i stedet for AP, hvis antibakterielle spektrum er veldig smalt. undersøkt. Få data er tilgjengelige for å vurdere virkningen av cefazolin og AP på bakteriefloraen.

Dette er en åpen, randomisert, kontrollert parallelle grupper, fase IV, non-inferioritetsstudie som sammenligner effekten av cefazolin versus kloksacillin for behandling av MSSA-bakteremi hos voksne.

Hovedmålet er å sammenligne den terapeutiske effekten av cefazolin vs kloksacillin på dag 90 etter inkluderingen.

Det primære endepunktet er et sammensatt effektkriterium av (minst ett av) følgende:

• Overlevelse på dag 90
• Bakteriologisk suksess på dag 5
• Fravær av tilbakefall på dag 90
• Klinisk suksess på dag 90.

Sekundære mål inkluderer, i henhold til behandlingsgruppe:

Effektivitetsmål

1. For å sammenligne dødeligheten på dag 90
2. For å sammenligne den bakteriologiske effekten på dag 3, på dag 5 og på dag 90
3. For å sammenligne frekvensen av bakteriologisk tilbakefall på dag 90
4. For å sammenligne den kliniske effekten på dag 7 og på dag 90
5. For å sammenligne andelen av pasienter for hvem behandlingsvarigheten er overholdt Sikkerhetsmål
6. For å sammenligne forekomsten av enhver uønsket hendelse (AE) på dag 7, ved slutten av studert antibiotikabehandling (EoST) og ved slutten av all antibiotikabehandling (EoAT)
7. For å sammenligne forekomsten av grad 3 eller grad 4 AE på dag 7, ved EoST og ved EoAT
8. For å sammenligne frekvensen av for tidlig seponering av studert antibiotikabehandling på grunn av forekomsten av en bivirkning
9. For å sammenligne forekomsten av C. difficile infeksjon

Tilleggsstudier vil bli utført for å evaluere virkningen av S. aureus beta-laktamaser på effektiviteten, for å bestemme PKPD (farmakokinetiske og farmakodynamiske) parametere for kloksacillin og cefazolin som predikerer terapeutisk effektivitet, og for å sammenligne kloksacillin og cefazolinens innvirkning på 3 emerrdazolin generasjonsresistente enterobakterier og på tarmmikrobiota (evaluert av 16 rRNA (ribosomal ribonukleinsyre) genprofilering).

Pasienter med positiv blodkultur for Gram-positive kokker og tid-til-positivitet ≤20 timer vil bli vurdert for kvalifisering. Cut-off på 20 timer for tid til positivitet ble valgt i henhold til data fra VIRSTA-studien, der omtrent 90 % av SAB (staphylococcus aureus bacteremia) var positive på mindre enn 20 timer etter blodprøvetaking. Median og 75. persentil var 13 timer og 18 timer etter blodprøvetaking. Overensstemmende data er allerede rapportert.

En rask molekylær test for påvisning av protein A, mecA og mecSCC gener vil bli utført på blodkulturen av GeneXpert sanntids PCR, i henhold til produsentens spesifikasjoner (Cepheid, Sunnyvale, CA).

Pasienter med meticillin-følsomme Staphylococcus aureus positiv blodkultur vil bli randomisert etter full informasjon og verifisering av inklusjonskriterier. Randomisering vil bli stratifisert på senter- og vaskulær tilgang-assosiert bakteriemi med et forhold på 1:1.

Det er ingen begrensning på arten av antibiotika som pasienter kan motta før randomiseringen. Imidlertid bør antibiotikabehandling aktiv mot MSSA ha startet de siste 48 timene før randomiseringen.

Alle pasienter vil gjennomgå transthorax ekkokardiografi innen 7 dager etter randomisering for diagnostisering av infeksiøs endokarditt. Andre radiologiske undersøkelser vil bli utført avhengig av den kliniske mistanken om opprinnelsen til bakteriemi eller for tilstedeværelse av dyp abscess.

I henhold til retningslinjene skal pasienter med MSSA-bakteremi behandles med intravenøs antimikrobiell behandling i 2 uker. Den totale behandlingsvarigheten vil overlates til valget av pasientansvarlig kliniker, men vil ikke være under 14 dager. Likevel, etter 7 dager, vil arten av den antimikrobielle behandlingen bli overlatt til valget av klinikeren som er ansvarlig for pasienten. Behandlingsvarighet i henhold til den endelige diagnosen vil bli definert av konsensuelle retningslinjer. Disse retningslinjene utvikles ved hjelp av en metodikk inspirert av Delphi-metoden som en del av Tep-Star kliniske studie. Den koordinerende etterforskeren av Tep-Star-rettssaken er Vincent Le Moing og dens vitenskapelige leder er Xavier Duval. Begge er medlemmer av den vitenskapelige komiteen for denne rettssaken. Antimikrobielle midler for bytte av første behandlingslinje vil bli utleid til valg av utreder som er ansvarlig for pasienten.

Kliniske evalueringer for effekt og sikkerhet vil bli utført på dag -1, på dag 7, ved EoAT og 90 dager etter begynnelsen av behandlingen. Blodkulturer for effektevaluering vil bli utført på dag 1, 3, 5 og 90. Biologisk evaluering for sikkerhet vil bli utført på dag -1, 1, 3, 7, ved EoST, ved EoAT og på dag 90.

Epidemiologien til blaZ β-laktamaser vil bli studert i alle stammer av S. aureus isolert fra blodkulturampullene.

Hjelpestudien av antibiotikapåvirkningen på bakteriefloraen vil bli utført på en undergruppe på 150 pasienter (75 i hver behandlingsgruppe). Rektale vattpinner vil bli tatt rett før og på dag 7, ved EoAT og på dag 90.

Den farmakokinetiske hjelpestudien vil bli utført på en undergruppe på 50 pasienter (25 i hver behandlingsgruppe). For farmakokinetiske beregninger vil plasmanivåene av cefazolin og kloksacillin bli bestemt på dag 3, like før den 7. administreringen av cefazolin og den 9. administreringen av kloksacillin, og 1, 1,5, 2 og 4 timer etter begynnelsen av infusjonen."