Non-inferiority-forsøg, der sammenligner Cloxacillin vs Cefazolin i Methicillin-følsomme Staphylococcus Aureus-bakteriæmi (CLOCEBA)

"Methicillin-følsom Staphylococcus aureus (MSSA) bakteriæmi er fortsat en væsentlig årsag til samfunds- eller hospitalserhvervede blodbaneinfektioner med en samlet dødelighed anslået til omkring 25%. Anti-stafylokokkpenicilliner (AP'er) såsom oxacillin eller cloxacillin anbefales som førstelinje. agenter. Med undtagelse af førstegenerations cephalosporin (1GC) såsom cefazolin, har intet alternativ endnu bevist en lignende effekt: undersøgelser, der evaluerede andre β-lactamer, udviste 2 gange øget dødelighed, mens en 3 gange øget dødelighed blev observeret med vancomycin.

For nylig er der blevet sat spørgsmålstegn ved sikkerheden af ​​AP'er, da både overfølsomhedsreaktioner og nedsat nyrefunktion er blevet rapporteret at være højere end 10 %. For tidlig seponering af AP'er tilskrevet uønskede hændelser forekom hos >20 % af patienterne behandlet med høj dosering af oxacillin (12 g/dag) for kompliceret MSSA-bakteriæmi. Dette kan være forbundet med det stigende antal kumulative komorbide tilstande og til aldring. Især er administration og doseringsplan for AP'er ikke veldefineret hos patienter med kronisk nyresygdom med nedsat hastighed af glomerulær filtration. I dag mangler der data til nyrejustering.

Derudover er lagerudbud af essentielle antimikrobielle stoffer mere og mere hyppige. I 2011 blev produktionen af ​​det vigtigste generiske lægemiddel til injicerbart oxacillin, distribueret i Frankrig, stoppet. For nylig blev cloxacillin også udsolgt på grund af produktionsproblemer. En begrænset produktion er i øjeblikket tilgængelig.

På grund af en ugunstig sikkerhedsprofil for høje doser anvendt ved alvorlig infektion, en urolig doseringsplan hos patienter med nyresvigt og mulige tilbagevendende stock-out hændelser for AP'er, er alternativ til AP'er nødvendig.

Cefazolin, intravenøs 1GC, er mere og mere almindeligt anvendt. Baseret på adskillige store observationsstudier menes dets effektivitet at svare til AP'ers effekt både med hensyn til tilbagefald og dødelighed, selv i komplicerede tilfælde såsom osteo-arthritis eller infektiøs endocarditis. Den potentielle hydrolyse af cefazolin af Staphylococcus aureus type A ßlactamaser havde ingen klinisk effekt. Disse data fik de amerikanske og europæiske infektionssygdomsforeninger til at overveje cefazolin som det første alternative linjemiddel til behandling af MSSA-associeret infektiøs endocarditis. Ikke desto mindre, bortset fra spørgsmål om kronisk dialyse, indeholder alle eksisterende undersøgelser, der vurderer effektivitetsprofilerne for cefazolin sammenlignet med AP'erne, et retrospektivt design, og der er ikke udført nogen randomiseret klinisk undersøgelse (RCT).

Men i den nuværende kontekst med voksende bakteriel resistens, især for tredjegenerations cephalosporiner (3GC'er) resistens i Enterobacteriaceae, er brugen af ​​cefazolin, som har et stort antibakterielt spektrum, i stedet for AP'er, hvis antibakterielle spektrum er meget smalt. undersøgt. Der er få data tilgængelige til at vurdere virkningen af ​​cefazolin og AP'er på bakteriefloraen.

Dette er et åbent, randomiseret, kontrolleret parallelle grupper, fase IV, non-inferioritetsstudie, der sammenligner effektiviteten af ​​cefazolin versus cloxacillin til behandling af MSSA-bakteriæmi hos voksne.

Det primære formål er at sammenligne den terapeutiske effekt af cefazolin vs cloxacillin på dag 90 efter inklusion.

Det primære endepunkt er et sammensat effektivitetskriterium af (mindst et af) følgende:

• Overlevelse på dag 90
• Bakteriologisk succes på dag 5
• Fravær af tilbagefald på dag 90
• Klinisk succes på dag 90.

Sekundære mål inkluderer, i henhold til behandlingsgruppe:

Effektivitetsmål

1. For at sammenligne dødeligheden på dag 90
2. For at sammenligne den bakteriologiske effekt på dag 3, på dag 5 og på dag 90
3. For at sammenligne frekvensen af ​​bakteriologisk tilbagefald på dag 90
4. At sammenligne den kliniske effekt på dag 7 og på dag 90
5. At sammenligne andelen af ​​patienter, for hvem behandlingsvarigheden er overholdt Sikkerhedsmål
6. For at sammenligne forekomsten af ​​enhver uønsket hændelse (AE) på dag 7, ved slutningen af ​​undersøgt antibiotikabehandling (EoST) og ved slutningen af ​​al antibiotikabehandling (EoAT)
7. At sammenligne forekomsten af ​​grad 3 eller grad 4 AE på dag 7, ved EoST og ved EoAT
8. At sammenligne hastigheden af ​​for tidlig seponering af undersøgt antibiotikabehandling på grund af forekomsten af ​​en bivirkning
9. For at sammenligne forekomsten af ​​C. difficile infektion

Supplerende undersøgelser vil blive udført for at evaluere virkningen af ​​S. aureus beta-lactamaser på effektiviteten, til bestemmelse af PKPD (farmakokinetiske og farmakodynamiske) parametre for cloxacillin og cefazolin, der forudsiger terapeutisk effektivitet, og for at sammenligne cloxacillin og cefazolinens indvirkning på 3 emerrdazolinens indvirkning generationsresistente enterobakterier og på tarmmikrobiotaen (bedømt ved 16 rRNA (ribosomal ribonukleinsyre) genprofilering).

Patienter med en positiv blodkultur for Gram-positive kokker og en tid-til-positivitet ≤20 timer vil blive vurderet for egnethed. Cut-off på 20 timer for tiden til positivitet blev valgt i henhold til data fra VIRSTA-studiet, hvor omkring 90 % af SAB (staphylococcus aureus bakteriæmi) var positive på mindre end 20 timer efter blodprøvetagning. Median og 75. percentil var 13 timer og 18 timer efter blodprøvetagning. Overensstemmende data er allerede blevet rapporteret.

En hurtig molekylær test til påvisning af protein A, mecA og mecSCC gener vil blive udført på blodkulturen af ​​GeneXpert real-time PCR i henhold til producentens specifikationer (Cepheid, Sunnyvale, CA).

Patienter med methicillin-følsomme Staphylococcus aureus positiv blodkultur vil blive randomiseret efter fuldstændig information og verifikation af inklusionskriterier. Randomisering vil blive stratificeret på center- og vaskulær adgangsassocieret bakteriæmi med et forhold på 1:1.

Der er ingen begrænsning på arten af ​​antibiotika, som patienter kan modtage før randomiseringen. Antibiotisk behandling aktiv mod MSSA skulle dog være påbegyndt inden for de sidste 48 timer før randomiseringen.

Alle patienter vil gennemgå transthorax ekkokardiografi inden for 7 dage efter randomisering til diagnosticering af infektiøs endocarditis. Andre radiologiske undersøgelser vil blive udført afhængigt af den kliniske mistanke om oprindelsen af ​​bakteriæmi eller for tilstedeværelsen af ​​dyb byld.

I henhold til retningslinjerne vil patienter med MSSA-bakteriæmi blive behandlet med intravenøs antimikrobiel behandling i 2 uger. Den samlede behandlingsvarighed vil blive overladt til valget af den kliniker, der har ansvaret for patienten, men vil ikke være under 14 dage. Ikke desto mindre vil arten af ​​den antimikrobielle behandling efter 7 dage blive overladt til valget af den kliniker, der er ansvarlig for patienten. Behandlingsvarighed i henhold til den endelige diagnose vil blive defineret af konsensus retningslinjer. Disse retningslinjer udvikles ved hjælp af en metodologi inspireret af Delphi-metoden som en del af Tep-Star kliniske forsøg. Den koordinerende efterforsker af Tep-Star-forsøget er Vincent Le Moing, og dets videnskabelige leder er Xavier Duval. Begge er medlemmer af den videnskabelige komité for dette forsøg. Antimikrobielle stoffer til skift af den første behandlingslinje vil blive udlejet til valg af investigator med ansvar for patienten.

Kliniske evalueringer for effektivitet og sikkerhed vil blive udført på dag -1, på dag 7, ved EoAT og 90 dage efter påbegyndelse af behandlingen. Blodkulturer til effektevaluering vil blive udført på dag 1, 3, 5 og 90. Biologisk evaluering for sikkerhed vil blive udført på dag -1, 1, 3, 7, på EoST, på EoAT og på dag 90.

Epidemiologien af ​​blaZ β-lactamaser vil blive undersøgt i alle stammer af S. aureus isoleret fra blodkulturhætteglassene.

Hjælpeundersøgelsen af ​​antibiotikapåvirkningen på bakteriefloraen vil blive udført på en undergruppe på 150 patienter (75 i hver behandlingsgruppe). Rektale podninger vil blive indsamlet lige før og på dag 7, på EoAT og på dag 90.

Det farmakokinetiske hjælpestudie vil blive udført på en undergruppe på 50 patienter (25 i hver behandlingsgruppe). Til farmakokinetiske beregninger vil plasmaniveauer af cefazolin og cloxacillin blive bestemt på dag 3, lige før den 7. administration af cefazolin og den 9. administration af cloxacillin, og 1, 1,5, 2 og 4 timer efter begyndelsen af ​​infusionen."