Ensayo de no inferioridad que compara la cloxacilina con la cefazolina en la bacteriemia por Staphylococcus aureus sensible a la meticilina (CLOCEBA)

"La bacteriemia por Staphylococcus aureus sensible a la meticilina (MSSA) sigue siendo una de las principales causas de infecciones del torrente sanguíneo adquiridas en la comunidad o en el hospital, con una mortalidad general estimada en alrededor del 25%. Las penicilinas antiestafilocócicas (AP) como la oxacilina o la cloxacilina se recomiendan como tratamiento de primera línea. agentes Con la excepción de las cefalosporinas de primera generación (1GC), como la cefazolina, ninguna alternativa ha demostrado aún una eficacia similar: los estudios que evaluaron otros β-lactámicos exhibieron tasas de mortalidad 2 veces mayores, mientras que se observó una tasa de mortalidad 3 veces mayor con vancomicina.

Recientemente, se ha cuestionado la seguridad de los AP, ya que se ha informado que tanto las reacciones de hipersensibilidad como la insuficiencia renal son superiores al 10%. La discontinuación prematura de AP atribuida a eventos adversos ocurrió en >20% de los pacientes tratados con altas dosis de oxacilina (12 g/día) por bacteriemia complicada por MSSA. Esto podría estar relacionado con el creciente número de condiciones comórbidas acumuladas y con el envejecimiento. En particular, la administración y el esquema de dosificación de los AP no están bien definidos en pacientes con enfermedad renal crónica con disminución de la tasa de filtración glomerular. Hoy faltan datos para el ajuste renal.

Además, los desabastecimientos de antimicrobianos esenciales son cada vez más frecuentes. En 2011 se detuvo la producción del principal genérico de oxacilina inyectable, que se distribuye en Francia. Más recientemente, la cloxacilina también se agotó debido a problemas de fabricación. Una producción limitada está disponible actualmente.

Debido a un perfil de seguridad desfavorable para las dosis altas utilizadas en la infección grave, se necesita un esquema de dosificación inestable en pacientes con insuficiencia renal y posibles eventos recurrentes de desabastecimiento de AP, una alternativa a los AP.

La cefazolina, 1GC intravenosa, se usa cada vez más. Sobre la base de varios estudios observacionales de gran tamaño, se cree que su eficacia es similar a la de los AP tanto en términos de recaída como de mortalidad, incluso en casos complicados como la osteoartritis o la endocarditis infecciosa. La potencial hidrólisis de cefazolina por Staphylococcus aureus tipo A ßlactamasas no tuvo impacto clínico. Estos datos llevaron a las Sociedades de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos y Europa a considerar a la cefazolina como el agente de primera línea alternativo para el tratamiento de la endocarditis infecciosa asociada a MSSA. Sin embargo, excepto por la cuestión de la diálisis crónica, todos los estudios existentes que evalúan los perfiles de eficacia de la cefazolina en comparación con los AP tienen un diseño retrospectivo y no se ha realizado ningún ensayo clínico aleatorizado (ECA).

Sin embargo, en el contexto actual de creciente resistencia bacteriana, especialmente para la resistencia a las cefalosporinas de tercera generación (3GCs) en Enterobacteriaceae, el uso de cefazolina, que tiene un amplio espectro antibacteriano, en lugar de APs, cuyo espectro antibacteriano es muy estrecho, aún está por verse. investigado. Hay pocos datos disponibles para evaluar el impacto de la cefazolina y los AP en la flora bacteriana.

Este es un ensayo abierto, aleatorizado, controlado, de grupos paralelos, fase IV, de no inferioridad, que compara la eficacia de la cefazolina frente a la cloxacilina para el tratamiento de la bacteriemia por MSSA en adultos.

El objetivo principal es comparar la eficacia terapéutica de cefazolina vs cloxacilina a los 90 días de la inclusión.

El criterio principal de valoración es un criterio de eficacia compuesto de (al menos uno de) los siguientes:

• Supervivencia en el día 90
• Éxito bacteriológico en el día 5
• Ausencia de recaída en el día 90
• Éxito clínico en el día 90.

Los objetivos secundarios incluyen, según el grupo de tratamiento:

Objetivos de eficacia

1. Comparar la mortalidad en el día 90
2. Comparar la eficacia bacteriológica en el día 3, en el día 5 y en el día 90
3. Comparar la tasa de recaída bacteriológica en el día 90
4. Comparar la eficacia clínica en el día 7 y en el día 90
5. Comparar las proporciones de pacientes en los que se respeta la duración del tratamiento consensuado Objetivos de seguridad
6. Comparar la aparición de cualquier evento adverso (AE) en el día 7, al final de la terapia antibiótica estudiada (EoST) y al final de toda la terapia antibiótica (EoAT)
7. Para comparar la aparición de EA de grado 3 o grado 4 en el día 7, en EoST y en EoAT
8. Comparar la tasa de interrupción prematura de la terapia antibiótica estudiada debido a la aparición de un evento adverso
9. Comparar la ocurrencia de infección por C. difficile

Se realizarán estudios complementarios para evaluar el impacto de las betalactamasas de S. aureus en la eficacia, para la determinación de los parámetros PKPD (farmacocinéticos y farmacodinámicos) de cloxacilina y cefazolina que predicen la eficacia terapéutica, y para comparar el impacto de cloxacilina y cefazolina en la aparición de 3. enterobacterias resistentes a la generación y en la microbiota intestinal (evaluada mediante perfiles genéticos de 16 rRNA (ácido ribonucleico ribosómico)).

Se evaluará la elegibilidad de los pacientes con hemocultivo positivo para cocos grampositivos y un tiempo hasta la positividad ≤20 horas. El límite de 20 horas para el tiempo hasta la positividad se eligió de acuerdo con los datos del estudio VIRSTA, en el que aproximadamente el 90 % de las SAB (bacteriemia por Staphylococcus aureus) fueron positivas en menos de 20 horas después de la toma de muestras de sangre. La mediana y el percentil 75 fueron 13 horas y 18 horas después del muestreo de sangre. Ya se han informado datos concordantes.

Se realizará una prueba molecular rápida para la detección de los genes de la proteína A, mecA y mecSCC en el hemocultivo mediante PCR en tiempo real GeneXpert, de acuerdo con las especificaciones del fabricante (Cepheid, Sunnyvale, CA).

Los pacientes con hemocultivo positivo para Staphylococcus aureus sensible a la meticilina serán aleatorizados después de recibir información completa y verificar los criterios de inclusión. La aleatorización se estratificará según el centro y la bacteriemia asociada al acceso vascular con una proporción de 1:1.

No hay limitación sobre la naturaleza de los antibióticos que los pacientes pueden recibir antes de la aleatorización. Sin embargo, el tratamiento antibiótico activo contra MSSA debería haber comenzado en las últimas 48 horas antes de la aleatorización.

Todos los pacientes se someterán a una ecocardiografía transtorácica dentro de los 7 días posteriores a la aleatorización para el diagnóstico de endocarditis infecciosa. Se realizarán otros exámenes radiológicos dependiendo de la sospecha clínica por el origen de la bacteriemia o por la presencia de absceso profundo.

De acuerdo con las pautas, los pacientes con bacteriemia por MSSA serán tratados con terapia antimicrobiana intravenosa durante 2 semanas. La duración total del tratamiento se dejará a elección del médico a cargo del paciente pero no será inferior a 14 días. No obstante, transcurridos 7 días, la naturaleza del tratamiento antimicrobiano quedará a elección del médico a cargo del paciente. La duración del tratamiento de acuerdo con el diagnóstico final se definirá mediante pautas consensuadas. Estas pautas se están desarrollando utilizando una metodología inspirada en el método Delphi como parte del ensayo clínico Tep-Star. El investigador coordinador del ensayo Tep-Star es Vincent Le Moing y su director científico es Xavier Duval. Ambos son miembros del comité científico de este ensayo. Los antimicrobianos para cambio de primera línea de tratamiento se dejarán a elección del investigador a cargo del paciente.

Las evaluaciones clínicas de eficacia y seguridad se realizarán el día -1, el día 7, en EoAT y 90 días después del comienzo de la terapia. Los hemocultivos para la evaluación de la eficacia se realizarán los días 1, 3, 5 y 90. La evaluación biológica de seguridad se realizará en los días -1, 1, 3, 7, en EoST, en EoAT y en el día 90.

La epidemiología de las β-lactamasas blaZ se estudiará en todas las cepas de S. aureus aisladas de los viales de hemocultivo.

El estudio auxiliar del impacto de los antibióticos en la flora bacteriana se realizará en un subgrupo de 150 pacientes (75 en cada grupo de tratamiento). Los hisopos rectales se recogerán justo antes y en el día 7, en el EoAT y en el día 90.

El estudio auxiliar de farmacocinética se realizará en un subgrupo de 50 pacientes (25 en cada grupo de tratamiento). Para los cálculos farmacocinéticos, los niveles plasmáticos de cefazolina y cloxacilina se determinarán el día 3, justo antes de la séptima administración de cefazolina y la novena administración de cloxacilina, y 1, 1,5, 2 y 4 horas después del comienzo de la infusión".