Studie non-inferiority porovnávající kloxacilin vs cefazolin u bakteriémie Staphylococcus aureus citlivé na meticilin (CLOCEBA)

Bakterémie Staphylococcus aureus (MSSA) citlivá na meticilin zůstává hlavní příčinou komunitních nebo nemocničních infekcí krevního řečiště s celkovou mortalitou odhadovanou kolem 25 %. Antistafylokokové peniciliny (AP), jako je oxacilin nebo cloxacilin, jsou doporučovány jako první linie. agenti. S výjimkou cefalosporinu první generace (1GC), jako je cefazolin, zatím žádná alternativa neprokázala podobnou účinnost: studie hodnotící jiné β-laktamy vykazovaly dvojnásobně vyšší míru úmrtnosti, zatímco u vankomycin.

V poslední době byla zpochybňována bezpečnost AP, protože jak hypersenzitivní reakce, tak renální poškození byly hlášeny vyšší než 10 %. Předčasné vysazení AP připisované nežádoucím účinkům se vyskytlo u >20 % pacientů léčených vysokými dávkami oxacilinu (12 g/den) pro komplikovanou MSSA bakteriémii. To může souviset s rostoucím počtem kumulativních komorbidit a stárnutím. Zejména podávání a dávkovací schéma pro AP nejsou dobře definovány u pacientů s chronickým onemocněním ledvin se sníženou rychlostí glomerulární filtrace. Pro úpravu ledvin dnes data chybí.

Kromě toho jsou stále častější zásoby nezbytných antimikrobiálních látek. V roce 2011 byla zastavena výroba hlavního generika pro injekční oxacilin, distribuovaného ve Francii. V poslední době byl cloxacilin také vyprodán kvůli výrobním problémům. V současné době je k dispozici omezená produkce.

Vzhledem k nepříznivému bezpečnostnímu profilu vysokých dávek používaných u těžkých infekcí, nelehkému dávkovacímu schématu u pacientů s renálním selháním a možným opakujícím se příhodám vyprodání zásob pro AP je zapotřebí alternativa k AP.

Stále častěji se používá cefazolin, intravenózní 1GC. Na základě několika velkých observačních studií se má za to, že jeho účinnost je podobná účinnosti AP jak z hlediska relapsu, tak mortality, a to i v komplikovaných případech, jako je osteoartritida nebo infekční endokarditida. Potenciální hydrolýza cefazolinu ßlaktamázami Staphylococcus aureus typu A neměla žádný klinický dopad. Tyto údaje vedly americkou a evropskou společnost pro infekční onemocnění ke zvážení cefazolinu jako první alternativní linie pro léčbu infekční endokarditidy spojené s MSSA. Nicméně, kromě otázky chronické dialýzy, všechny existující studie hodnotící profily účinnosti cefazolinu ve srovnání s AP obsahují retrospektivní design a nebyla provedena žádná randomizovaná klinická studie (RCT).

V současném kontextu rostoucí bakteriální rezistence, zejména u rezistence na cefalosporiny třetí generace (3GCs) u Enterobacteriaceae, však zůstává použití cefazolinu, který má velké antibakteriální spektrum, namísto AP, jejichž antibakteriální spektrum je velmi úzké. vyšetřován. K posouzení vlivu cefazolinu a AP na bakteriální flóru je k dispozici jen málo údajů.

Toto je otevřená, randomizovaná, kontrolovaná paralelní skupina, fáze IV, non-inferiorita studie srovnávající účinnost cefazolinu versus cloxacilin pro léčbu MSSA bakteriémie u dospělých.

Primárním cílem je porovnat terapeutickou účinnost cefazolinu vs. cloxacilin 90. den po zařazení.

Primárním cílovým parametrem je složené kritérium účinnosti (alespoň jedno z následujících):

• Přežití v den 90
• Bakteriologický úspěch v den 5
• Absence relapsu v den 90
• Klinický úspěch v den 90.

Sekundární cíle zahrnují, podle léčebné skupiny:

Cíle účinnosti

1. Porovnat úmrtnost v 90. den
2. Porovnat bakteriologickou účinnost v den 3, v den 5 a v den 90
3. Porovnat míru bakteriologického relapsu v den 90
4. Porovnat klinickou účinnost v den 7 a v den 90
5. Porovnat podíly pacientů, u kterých je dodržena konsenzuální délka léčby Cíle bezpečnosti
6. Porovnat výskyt jakékoli nežádoucí příhody (AE) v den 7, na konci studované antibiotické terapie (EoST) a na konci veškeré antibiotické terapie (EoAT)
7. Porovnat výskyt AE stupně 3 nebo 4 v den 7, v EoST a EoAT
8. Porovnat míru předčasného vysazení studované antibiotické terapie z důvodu výskytu nežádoucího účinku
9. Porovnat výskyt infekce C. difficile

Budou provedeny pomocné studie pro hodnocení vlivu beta laktamáz S. aureus na účinnost, pro stanovení PKPD (farmakokinetických a farmakodynamických) parametrů cloxacilinu a cefazolinu prediktivní terapeutické účinnosti a pro srovnání vlivu cloxacilinu a cefazolinu na vznik 3. generace rezistentních enterobakterií a na střevní mikrobiotě (hodnoceno profilováním genů 16 rRNA (ribozomální ribonukleová kyselina).

Pacienti s pozitivní hemokulturou na grampozitivní koky a dobou do pozitivity ≤ 20 hodin budou posouzeni z hlediska způsobilosti. Hranice 20 hodin pro čas do pozitivity byla zvolena podle údajů ze studie VIRSTA, ve které bylo asi 90 % SAB (bakterémie stafylokoka aureus) pozitivních za méně než 20 hodin po odběru krve. Medián a 75. percentil byly 13 hodin a 18 hodin po odběru krve. Shodné údaje již byly hlášeny.

Rychlý molekulární test pro detekci genů proteinu A, mecA a mecSCC bude proveden na hemokultuře pomocí GeneXpert real-time PCR, podle specifikací výrobce (Cepheid, Sunnyvale, CA).

Pacienti s pozitivní hemokulturou Staphylococcus aureus citlivý na meticilin budou randomizováni po úplné informaci a ověření kritérií pro zařazení. Randomizace bude stratifikována na bakteriémii související s centrem a cévním přístupem v poměru 1:1.

Neexistuje žádné omezení, pokud jde o povahu antibiotik, která mohou pacienti dostávat před randomizací. Antibiotická léčba aktivní proti MSSA však měla začít v posledních 48 hodinách před randomizací.

Všichni pacienti podstoupí transtorakální echokardiografii do 7 dnů po randomizaci pro diagnostiku infekční endokarditidy. Další radiologická vyšetření budou provedena v závislosti na klinickém podezření na původ bakteriémie nebo na přítomnost hlubokého abscesu.

Podle pokynů budou pacienti s bakteriémií MSSA léčeni intravenózní antimikrobiální terapií po dobu 2 týdnů. Celková doba léčby bude ponechána na rozhodnutí lékaře, který má pacienta na starosti, ale nebude kratší než 14 dní. Nicméně po 7 dnech bude povaha antimikrobiální léčby ponechána na volbě lékaře, který má pacienta na starosti. Délka léčby podle konečné diagnózy bude definována konsenzuálními doporučeními. Tyto pokyny jsou vyvíjeny pomocí metodologie inspirované metodou Delphi v rámci klinické studie Tep-Star. Koordinujícím vyšetřovatelem pokusu Tep-Star je Vincent Le Moing a jeho vědeckým ředitelem Xavier Duval. Oba jsou členy vědecké komise této studie. Antimikrobiální látky pro přechod z první léčebné linie budou ponechány na výběru zkoušejícího, který má na starosti pacienta.

Klinická hodnocení účinnosti a bezpečnosti se provedou v den -1, v den 7, při EoAT a 90 dnů po začátku terapie. Krevní kultury pro hodnocení účinnosti budou provedeny ve dnech 1, 3, 5 a 90. Biologické hodnocení bezpečnosti bude provedeno ve dnech -1, 1, 3, 7, v EoST, v EoAT a v 90. den.

Epidemiologie blaZ β-laktamáz bude studována u všech kmenů S. aureus izolovaných z lahviček hemokultur.

Doplňková studie vlivu antibiotik na bakteriální flóru bude provedena na podskupině 150 pacientů (75 v každé léčebné skupině). Rektální výtěry budou odebrány těsně před a v den 7, v EoAT a v den 90.

Farmakokinetická doplňková studie bude provedena na podskupině 50 pacientů (25 v každé léčebné skupině). Pro farmakokinetické výpočty budou plazmatické hladiny cefazolinu a cloxacilinu stanoveny 3. den, těsně před 7. aplikací cefazolinu a 9. aplikací cloxacilinu, a 1, 1,5, 2 a 4 hodiny po zahájení infuze.“