Nichtunterlegenheitsstudie zum Vergleich von Cloxacillin vs. Cefazolin bei Methicillin-empfindlicher Staphylococcus-Aureus-Bakterämie (CLOCEBA)

„Methicillin-empfindliche Staphylococcus aureus (MSSA)-Bakteriämie bleibt eine der Hauptursachen für ambulant oder im Krankenhaus erworbene Blutstrominfektionen mit einer geschätzten Gesamtsterblichkeit von etwa 25 %. Anti-Staphylokokken-Penicilline (APs) wie Oxacillin oder Cloxacillin werden als Erstbehandlung empfohlen Agenten. Mit Ausnahme von Cephalosporin der ersten Generation (1GC) wie Cefazolin hat bisher keine Alternative eine ähnliche Wirksamkeit nachgewiesen: Studien zur Bewertung anderer β-Lactame zeigten eine 2-fach erhöhte Sterblichkeitsrate, während eine 3-fach erhöhte Sterblichkeitsrate beobachtet wurde Vancomycin.

Vor kurzem wurde die Sicherheit von APs in Frage gestellt, da sowohl Überempfindlichkeitsreaktionen als auch Nierenfunktionsstörungen mit mehr als 10 % berichtet wurden. Bei > 20 % der Patienten, die wegen einer komplizierten MSSA-Bakteriämie mit hoch dosiertem Oxacillin (12 g/Tag) behandelt wurden, kam es zu einem vorzeitigen Absetzen von APs aufgrund von Nebenwirkungen. Dies könnte mit der wachsenden Zahl kumulativer Komorbiditäten und dem Altern zusammenhängen. Insbesondere sind die Verabreichungs- und Dosierungsschemata für APs bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit verminderter glomerulärer Filtrationsrate nicht genau definiert. Heute fehlen Daten zur Nierenanpassung.

Darüber hinaus kommt es immer häufiger zu Fehlbeständen wichtiger antimikrobieller Mittel. Im Jahr 2011 wurde die Produktion des wichtigsten Generikums für injizierbares Oxacillin, das in Frankreich vertrieben wird, eingestellt. In jüngerer Zeit war auch Cloxacillin aufgrund von Herstellungsproblemen auf Lager. Eine begrenzte Produktion ist derzeit verfügbar.

Aufgrund eines ungünstigen Sicherheitsprofils für hohe Dosen, die bei schweren Infektionen verwendet werden, einem unsicheren Dosierungsplan bei Patienten mit Nierenversagen und möglichen wiederkehrenden Fehlbeständen für APs werden Alternativen zu APs benötigt.

Cefazolin, intravenöses 1GC, wird immer häufiger verwendet. Basierend auf mehreren großen Beobachtungsstudien wird angenommen, dass seine Wirksamkeit der von APs sowohl in Bezug auf Rückfälle als auch auf Mortalität ähnlich ist, selbst in komplizierten Fällen wie Osteoarthritis oder infektiöser Endokarditis. Die mögliche Hydrolyse von Cefazolin durch Staphylococcus aureus-Typ-A-ß-Laktamasen hatte keine klinischen Auswirkungen. Diese Daten veranlassten die amerikanischen und europäischen Gesellschaften für Infektionskrankheiten, Cefazolin als ersten alternativen Wirkstoff zur Behandlung von MSSA-assoziierter infektiöser Endokarditis in Betracht zu ziehen. Abgesehen von der Frage der chronischen Dialyse enthalten jedoch alle bestehenden Studien, die die Wirksamkeitsprofile von Cefazolin im Vergleich zu den APs bewerten, ein retrospektives Design, und es wurde keine randomisierte klinische Studie (RCT) durchgeführt.

Im gegenwärtigen Kontext wachsender bakterieller Resistenzen, insbesondere der Resistenz gegen Cephalosporine der dritten Generation (3GCs) bei Enterobacteriaceae, bleibt jedoch die Verwendung von Cefazolin, das ein großes antibakterielles Spektrum hat, anstelle von APs, deren antibakterielles Spektrum sehr schmal ist, zu verwenden untersucht. Es sind nur wenige Daten verfügbar, um die Auswirkungen von Cefazolin und APs auf die Bakterienflora zu beurteilen.

Dies ist eine unverblindete, randomisierte, kontrollierte Phase-IV-Nichtunterlegenheitsstudie mit parallelen Gruppen, in der die Wirksamkeit von Cefazolin gegenüber Cloxacillin bei der Behandlung von MSSA-Bakteriämie bei Erwachsenen verglichen wird.

Das primäre Ziel ist der Vergleich der therapeutischen Wirksamkeit von Cefazolin mit Cloxacillin am Tag 90 nach der Aufnahme.

Der primäre Endpunkt ist ein zusammengesetztes Wirksamkeitskriterium aus (mindestens einem der) Folgenden:

• Überleben an Tag 90
• Bakteriologischer Erfolg am 5. Tag
• Kein Rückfall am 90. Tag
• Klinischer Erfolg am 90. Tag.

Sekundäre Ziele sind je nach Behandlungsgruppe:

Wirksamkeitsziele

1. Zum Vergleich der Sterblichkeit an Tag 90
2. Vergleich der bakteriologischen Wirksamkeit an Tag 3, Tag 5 und Tag 90
3. Um die Rate bakteriologischer Rezidive am 90. Tag zu vergleichen
4. Vergleich der klinischen Wirksamkeit an Tag 7 und Tag 90
5. Vergleich der Anteile von Patienten, bei denen die einvernehmliche Behandlungsdauer eingehalten wird. Sicherheitsziele
6. Vergleich des Auftretens von unerwünschten Ereignissen (AE) an Tag 7, am Ende der untersuchten Antibiotikatherapie (EoST) und am Ende aller Antibiotikatherapien (EoAT)
7. Um das Auftreten von AE Grad 3 oder Grad 4 an Tag 7, EoST und EoAT zu vergleichen
8. Vergleich der Rate des vorzeitigen Abbruchs einer untersuchten Antibiotikatherapie aufgrund des Auftretens eines unerwünschten Ereignisses
9. Zum Vergleich das Auftreten einer C. difficile-Infektion

Ergänzende Studien werden durchgeführt, um den Einfluss von S. aureus-Beta-Laktamasen auf die Wirksamkeit zu bewerten, um die PKPD-Parameter (pharmakokinetische und pharmakodynamische) von Cloxacillin und Cefazolin zu bestimmen, die die therapeutische Wirksamkeit vorhersagen, und um die Auswirkungen von Cloxacillin und Cefazolin auf die Entstehung von 3rd zu vergleichen generationsresistente Enterobakterien und auf die Darmmikrobiota (ausgewertet durch 16 rRNA (ribosomale Ribonukleinsäure) Genprofilierung).

Patienten mit einer positiven Blutkultur für grampositive Kokken und einer Zeit bis zur Positivität von ≤20 Stunden werden auf Eignung geprüft. Der Grenzwert von 20 Stunden für die Zeit bis zur Positivität wurde gemäß Daten aus der VIRSTA-Studie gewählt, in der etwa 90 % der SAB (Staphylococcus-aureus-Bakteriämie) in weniger als 20 Stunden nach der Blutentnahme positiv waren. Median und 75. Perzentil waren 13 Stunden und 18 Stunden nach der Blutentnahme. Übereinstimmende Daten wurden bereits gemeldet .

Ein molekularer Schnelltest zum Nachweis der Gene Protein A, mecA und mecSCC wird mit der Blutkultur mittels GeneXpert real-time PCR gemäß den Angaben des Herstellers (Cepheid, Sunnyvale, CA) durchgeführt.

Patienten mit Methicillin-empfindlicher Staphylococcus aureus-positiver Blutkultur werden nach vollständiger Information und Überprüfung der Einschlusskriterien randomisiert. Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Zentrums- und Gefäßzugangsassoziierter Bakteriämie mit einem Verhältnis von 1:1.

Es gibt keine Beschränkung hinsichtlich der Art der Antibiotika, die Patienten vor der Randomisierung erhalten können. Eine gegen MSSA wirksame Antibiotikabehandlung sollte jedoch in den letzten 48 Stunden vor der Randomisierung begonnen worden sein.

Alle Patienten werden innerhalb von 7 Tagen nach der Randomisierung zur Diagnose einer infektiösen Endokarditis einer transthorakalen Echokardiographie unterzogen. Andere radiologische Untersuchungen werden je nach klinischem Verdacht auf den Ursprung einer Bakteriämie oder auf das Vorhandensein eines tiefen Abszesses durchgeführt.

Gemäß den Leitlinien werden Patienten mit MSSA-Bakteriämie 2 Wochen lang mit einer intravenösen antimikrobiellen Therapie behandelt. Die Gesamtbehandlungsdauer bleibt der Wahl des für den Patienten zuständigen Arztes überlassen, beträgt jedoch nicht weniger als 14 Tage. Dennoch wird die Art der antimikrobiellen Behandlung nach 7 Tagen dem für den Patienten zuständigen Arzt überlassen. Die Behandlungsdauer gemäß der endgültigen Diagnose wird durch einvernehmliche Richtlinien festgelegt. Diese Richtlinien werden im Rahmen der klinischen Tep-Star-Studie mithilfe einer von der Delphi-Methode inspirierten Methodik entwickelt. Der koordinierende Ermittler der Tep-Star-Studie ist Vincent Le Moing und sein wissenschaftlicher Leiter ist Xavier Duval. Beide sind Mitglieder des wissenschaftlichen Komitees dieser Studie. Antibiotika zur Umstellung der ersten Behandlungslinie werden dem für den Patienten zuständigen Prüfarzt überlassen.

Klinische Bewertungen zur Wirksamkeit und Sicherheit werden am Tag -1, am Tag 7, am EoAT und 90 Tage nach Beginn der Therapie durchgeführt. An den Tagen 1, 3, 5 und 90 werden Blutkulturen zur Bewertung der Wirksamkeit durchgeführt. Die biologische Sicherheitsbewertung wird an den Tagen -1, 1, 3, 7, EoST, EoAT und Tag 90 durchgeführt.

Die Epidemiologie von blaZ β-Lactamasen wird in allen Stämmen von S. aureus untersucht, die aus den Blutkulturfläschchen isoliert wurden.

Die ergänzende Studie der Wirkung von Antibiotika auf die Bakterienflora wird an einer Untergruppe von 150 Patienten (75 in jeder Behandlungsgruppe) durchgeführt. Rektalabstriche werden kurz vor und an Tag 7, am EoAT und an Tag 90 entnommen.

Die pharmakokinetische Zusatzstudie wird an einer Untergruppe von 50 Patienten (25 in jeder Behandlungsgruppe) durchgeführt. Für pharmakokinetische Berechnungen werden die Cefazolin- und Cloxacillin-Plasmaspiegel an Tag 3, unmittelbar vor der 7. Gabe von Cefazolin und der 9. Gabe von Cloxacillin sowie 1, 1,5, 2 und 4 Stunden nach Beginn der Infusion bestimmt.“