Ensaio de Não Inferioridade Comparando Cloxacilina vs Cefazolina em Staphylococcus Aureus Sensível à Meticilina Bacteremia (CLOCEBA)

"A bacteremia por Staphylococcus aureus suscetível à meticilina (MSSA) continua sendo uma das principais causas de infecções da corrente sanguínea adquiridas na comunidade ou em hospitais, com uma mortalidade geral estimada em torno de 25%. agentes. Com exceção das cefalosporinas de primeira geração (1GC), como a cefazolina, nenhuma alternativa ainda provou eficácia semelhante: estudos avaliando outros β-lactâmicos exibiram taxas de mortalidade 2 vezes maiores, enquanto uma taxa de mortalidade 3 vezes maior foi observada com vancomicina.

Recentemente, a segurança dos APs foi questionada, pois tanto as reações de hipersensibilidade quanto a insuficiência renal foram relatadas acima de 10%. A descontinuação prematura de APs atribuída a eventos adversos ocorreu em >20% dos pacientes tratados com altas doses de oxacilina (12g/dia) para bacteremia complicada por MSSA. Isso pode estar ligado ao número crescente de comorbidades cumulativas e ao envelhecimento. Em particular, a administração e o esquema de dosagem de APs não estão bem definidos em pacientes com doença renal crônica com diminuição da taxa de filtração glomerular. Hoje, faltam dados para ajuste renal.

Além disso, a falta de estoque de antimicrobianos essenciais é cada vez mais frequente. Em 2011, foi interrompida a produção do principal genérico para oxacilina injetável, distribuído na França. Mais recentemente, a cloxacilina também estava esgotada devido a problemas de fabricação. Uma produção limitada está atualmente disponível.

Devido a um perfil de segurança desfavorável para altas doses usadas em infecções graves, um esquema de dosagem difícil em pacientes com insuficiência renal e possíveis eventos recorrentes de falta de estoque para APs, alternativas aos APs são necessárias.

Cefazolina, intravenosa 1GC, é cada vez mais comumente usada. Com base em vários grandes estudos observacionais, acredita-se que sua eficácia seja semelhante à dos APs, tanto em termos de recidiva quanto de mortalidade, mesmo em casos complicados, como osteoartrite ou endocardite infecciosa. A potencial hidrólise da cefazolina por Staphylococcus aureus tipo A ßlactamases não teve impacto clínico. Esses dados levaram as sociedades de doenças infecciosas americana e européia a considerar a cefazolina como o primeiro agente de linha alternativo para o tratamento da endocardite infecciosa associada a MSSA. No entanto, exceto para a questão da diálise crônica, todos os estudos existentes avaliando os perfis de eficácia da cefazolina em comparação com os APs contêm um desenho retrospectivo e nenhum ensaio clínico randomizado (RCT) foi realizado.

No entanto, no atual contexto de crescente resistência bacteriana, especialmente para resistência às cefalosporinas de terceira geração (3GCs) em Enterobacteriaceae, o uso de cefazolina, que possui amplo espectro antibacteriano, em vez de APs, cujo espectro antibacteriano é muito estreito, permanece por ser investigado. Poucos dados estão disponíveis para avaliar o impacto da cefazolina e APs na flora bacteriana.

Este é um estudo aberto, randomizado, controlado de grupos paralelos, fase IV, de não inferioridade, comparando a eficácia da cefazolina versus cloxacilina para o tratamento da bacteremia por MSSA em adultos.

O objetivo primário é comparar a eficácia terapêutica da cefazolina vs cloxacilina no dia 90 após a inclusão.

O endpoint primário é um critério de eficácia composto de (pelo menos um dos) seguintes:

• Sobrevivência no dia 90
• Sucesso bacteriológico no dia 5
• Ausência de recidiva no dia 90
• Sucesso clínico no dia 90.

Os objetivos secundários incluem, de acordo com o grupo de tratamento:

Objetivos de eficácia

1. Para comparar a mortalidade no dia 90
2. Comparar a eficácia bacteriológica no dia 3, no dia 5 e no dia 90
3. Para comparar a taxa de recaída bacteriológica no dia 90
4. Para comparar a eficácia clínica no dia 7 e no dia 90
5. Comparar as proporções de pacientes para os quais a duração consensual do tratamento é respeitada Objetivos de segurança
6. Comparar a ocorrência de qualquer evento adverso (EA) no dia 7, no final da antibioticoterapia estudada (EoST) e no final de toda a antibioticoterapia (EoAT)
7. Para comparar a ocorrência de grau 3 ou grau 4 EA no dia 7, no EoST e no EoAT
8. Comparar a taxa de interrupção prematura da antibioticoterapia estudada devido à ocorrência de um evento adverso
9. Comparar a ocorrência de infecção por C. difficile

Estudos auxiliares serão realizados para avaliar o impacto das beta lactamases de S. aureus na eficácia, para determinação dos parâmetros PKPD (farmacocinéticos e farmacodinâmicos) de cloxacilina e cefazolina preditivos da eficácia terapêutica e para comparar o impacto da cloxacilina e cefazolina no surgimento de 3ª geração de enterobactérias resistentes e na microbiota intestinal (avaliada por 16 rRNA (ácido ribonucléico ribossômico) perfil genético).

Pacientes com hemocultura positiva para cocos Gram-positivos e tempo de positividade ≤ 20 horas serão avaliados quanto à elegibilidade. O limite de 20 horas para o tempo de positividade foi escolhido de acordo com os dados do estudo VIRSTA, no qual cerca de 90% dos SAB (bacteremia Staphylococcus aureus) foram positivos em menos de 20 horas após a coleta de sangue. A mediana e o percentil 75 foram 13 horas e 18 horas após a coleta de sangue. Dados concordantes já foram relatados.

Um teste molecular rápido para detecção dos genes da proteína A, mecA e mecSCC será realizado na hemocultura por PCR em tempo real GeneXpert, de acordo com as especificações do fabricante (Cepheid, Sunnyvale, CA).

Pacientes com hemocultura positiva para Staphylococcus aureus suscetível à meticilina serão randomizados após informações completas e verificação dos critérios de inclusão. A randomização será estratificada no centro e bacteremia associada ao acesso vascular com uma proporção de 1:1.

Não há limitação quanto à natureza dos antibióticos que os pacientes podem receber antes da randomização. No entanto, o tratamento antibiótico ativo contra MSSA deveria ter sido iniciado nas últimas 48 horas antes da randomização.

Todos os pacientes serão submetidos a ecocardiografia transtorácica dentro de 7 dias após a randomização para o diagnóstico de endocardite infecciosa. Outros exames radiológicos serão realizados dependendo da suspeita clínica pela origem da bacteremia ou pela presença de abscesso profundo.

De acordo com as diretrizes, os pacientes com bacteremia por MSSA serão tratados com terapia antimicrobiana intravenosa por 2 semanas. A duração total do tratamento será deixada à escolha do clínico responsável pelo paciente, mas não será inferior a 14 dias. No entanto, após 7 dias, a natureza do tratamento antimicrobiano ficará a critério do clínico responsável pelo paciente. A duração do tratamento de acordo com o diagnóstico final será definida por diretrizes consensuais. Essas diretrizes estão sendo desenvolvidas usando uma metodologia inspirada no método Delphi como parte do ensaio clínico Tep-Star. O investigador coordenador do ensaio Tep-Star é Vincent Le Moing e seu diretor científico é Xavier Duval. Ambos são membros do comitê científico deste estudo. Os antimicrobianos para troca da primeira linha de tratamento ficarão a critério do investigador responsável pelo paciente.

As avaliações clínicas de eficácia e segurança serão realizadas no dia -1, no dia 7, no EoAT e 90 dias após o início da terapia. Hemoculturas para avaliação da eficácia serão realizadas nos dias 1, 3, 5 e 90. A avaliação biológica para segurança será realizada nos dias -1, 1, 3, 7, no EoST, no EoAT e no dia 90.

A epidemiologia das β-lactamases blaZ será estudada em todas as cepas de S. aureus isoladas dos frascos de hemocultura.

O estudo auxiliar do impacto do antibiótico na flora bacteriana será realizado em um subgrupo de 150 pacientes (75 em cada grupo de tratamento). Os swabs retais serão coletados imediatamente antes e no dia 7, no EoAT e no dia 90.

O estudo auxiliar farmacocinético será realizado em um subgrupo de 50 pacientes (25 em cada grupo de tratamento). Para cálculos farmacocinéticos, os níveis plasmáticos de cefazolina e cloxacilina serão determinados no dia 3, imediatamente antes da 7ª administração de cefazolina e da 9ª administração de cloxacilina, e 1, 1,5, 2 e 4 horas após o início da infusão."