Non-inferioritetsförsök som jämför Cloxacillin vs Cefazolin vid meticillinkänslig Staphylococcus Aureus Bacteremia (CLOCEBA)

"Methicillin-känslig Staphylococcus aureus (MSSA) bakteriemi är fortfarande en viktig orsak till infektioner i blodet i samhället eller på sjukhus med en total dödlighet som uppskattas till cirka 25%. Antistafylokockpenicilliner (APs) som oxacillin eller kloxacillin rekommenderas som första linjen. agenter. Med undantag för första generationens cefalosporin (1GC) såsom cefazolin, har inget alternativ ännu visat en liknande effekt: studier som utvärderade andra β-laktamer uppvisade 2-faldigt ökad dödlighet, medan en 3-faldig ökad dödlighet observerades med vankomycin.

På senare tid har säkerheten för APs ifrågasatts, eftersom både överkänslighetsreaktioner och nedsatt njurfunktion har rapporterats vara högre än 10 %. För tidig utsättning av APs tillskrivna biverkningar inträffade hos >20 % av patienterna som behandlades med hög dos av oxacillin (12 g/dag) för komplicerad MSSA-bakteremi. Detta kan vara kopplat till det växande antalet kumulativa komorbida tillstånd och till åldrande. I synnerhet är administrerings- och doseringsschemat för AP inte väldefinierat hos patienter med kronisk njursjukdom med minskad glomerulär filtrationshastighet. Idag saknas data för njurjustering.

Dessutom är lagerförluster av viktiga antimikrobiella medel allt vanligare. 2011 stoppades produktionen av huvudgenerikan för injicerbart oxacillin, som distribueras i Frankrike. På senare tid var kloxacillin också uttaget på grund av tillverkningsproblem. En begränsad produktion är för närvarande tillgänglig.

På grund av en ogynnsam säkerhetsprofil för höga doser som används vid svår infektion, ett obehagligt doseringsschema för patienter med njursvikt och möjliga återkommande stock-out-händelser för AP, behövs alternativ till AP.

Cefazolin, intravenös 1GC, används mer och mer. Baserat på flera stora observationsstudier tros dess effektivitet vara lik den hos AP både vad gäller återfall och dödlighet, även i komplicerade fall som artrit eller infektiös endokardit. Den potentiella hydrolysen av cefazolin av Staphylococcus aureus typ A-laktamaser hade ingen klinisk effekt. Dessa data ledde de amerikanska och europeiska infektionssjukdomsföreningarna att överväga cefazolin som det första alternativa läkemedlet för behandling av MSSA-associerad infektionsendokardit. Icke desto mindre, förutom frågan om kronisk dialys, innehåller alla befintliga studier som bedömer effektivitetsprofilerna för cefazolin jämfört med AP en retrospektiv design och ingen randomiserad klinisk prövning (RCT) har utförts.

I det nuvarande sammanhanget med växande bakteriell resistens, särskilt för tredje generationens cefalosporiner (3GC)-resistens hos Enterobacteriaceae, återstår dock användningen av cefazolin, som har ett stort antibakteriellt spektrum, istället för AP, vars antibakteriella spektrum är mycket snävt. undersökt. Få data finns tillgängliga för att bedöma effekten av cefazolin och AP på bakteriefloran.

Detta är en öppen, randomiserad, kontrollerad parallella grupper, fas IV, non-inferioritetsstudie som jämför effekten av cefazolin kontra kloxacillin för behandling av MSSA-bakteremi hos vuxna.

Det primära målet är att jämföra den terapeutiska effekten av cefazolin vs kloxacillin på dag 90 efter inkluderingen.

Det primära effektmåttet är ett sammansatt effektkriterium av (minst ett av) följande:

• Överlevnad på dag 90
• Bakteriologisk framgång på dag 5
• Frånvaro av återfall på dag 90
• Klinisk framgång på dag 90.

Sekundära mål inkluderar, enligt behandlingsgrupp:

Effektivitetsmål

1. För att jämföra dödligheten på dag 90
2. För att jämföra den bakteriologiska effekten dag 3, dag 5 och dag 90
3. För att jämföra frekvensen av bakteriologiska återfall på dag 90
4. För att jämföra den kliniska effekten dag 7 och dag 90
5. Att jämföra andelen patienter för vilka samtyckelig behandlingstid respekteras Säkerhetsmålen
6. Att jämföra förekomsten av en biverkning (AE) vid dag 7, i slutet av studerad antibiotikabehandling (EoST) och i slutet av all antibiotikabehandling (EoAT)
7. Att jämföra förekomsten av grad 3 eller grad 4 AE på dag 7, vid EoST och vid EoAT
8. Att jämföra graden av för tidigt avbrott av studerad antibiotikabehandling på grund av förekomsten av en biverkning
9. För att jämföra förekomsten av C. difficile infektion

Tilläggsstudier kommer att utföras för att utvärdera effekten av S. aureus beta-laktamaser på effektiviteten, för bestämning av PKPD (farmakokinetiska och farmakodynamiska) parametrar för kloxacillin och cefazolin som förutsäger terapeutisk effektivitet, och för att jämföra kloxacillin och cefazolinens inverkan på 3 emerrdazolinens inverkan generationsresistenta enterobakterier och på tarmmikrobiotan (utvärderad av 16 rRNA (ribosomal ribonukleinsyra) genprofilering).

Patienter med en positiv blododling för Gram-positiva kocker och en tid till positivitet ≤20 timmar kommer att bedömas för behörighet. Cut-off på 20 timmar för tiden till positivitet valdes enligt data från VIRSTA-studien, där cirka 90 % av SAB (staphylococcus aureus bacteriemia) var positiva inom mindre än 20 timmar efter blodprovstagning. Median och 75:e percentilen var 13 timmar och 18 timmar efter blodprovstagning. Överensstämmande data har redan rapporterats.

Ett snabbt molekylärt test för detektion av protein A-, mecA- och mecSCC-gener kommer att utföras på blododlingen av GeneXpert realtids-PCR, enligt tillverkarens specifikationer (Cepheid, Sunnyvale, CA).

Patienter med meticillinkänsliga Staphylococcus aureus positiv blododling kommer att randomiseras efter fullständig information och verifiering av inklusionskriterier. Randomisering kommer att stratifieras på centrum- och vaskulär tillgång-associerad bakteriemi med ett förhållande på 1:1.

Det finns ingen begränsning för vilken typ av antibiotika som patienter kan få före randomiseringen. Antibiotisk behandling aktiv mot MSSA bör dock ha påbörjats under de senaste 48 timmarna före randomiseringen.

Alla patienter kommer att genomgå transthorax ekokardiografi inom 7 dagar efter randomisering för att diagnostisera infektiös endokardit. Andra radiologiska undersökningar kommer att utföras beroende på den kliniska misstanken om ursprunget till bakteriemi eller för närvaron av djup abscess.

Enligt riktlinjerna kommer patienter med MSSA-bakteremi att behandlas med intravenös antimikrobiell behandling i 2 veckor. Den totala behandlingslängden kommer att väljas av den läkare som ansvarar för patienten men kommer inte att understiga 14 dagar. Icke desto mindre, efter 7 dagar, kommer karaktären av den antimikrobiella behandlingen att väljas av den läkare som ansvarar för patienten. Behandlingslängden enligt den slutliga diagnosen kommer att definieras av samförståndsriktlinjer. Dessa riktlinjer utvecklas med hjälp av en metodik inspirerad av Delphi-metoden som en del av Tep-Star kliniska prövning. Den samordnande utredaren för Tep-Star-rättegången är Vincent Le Moing och dess vetenskapliga chef är Xavier Duval. Båda är medlemmar i den vetenskapliga kommittén för detta försök. Antimikrobiella medel för byte av den första behandlingslinjen kommer att väljas av den utredare som ansvarar för patienten.

Kliniska utvärderingar för effekt och säkerhet kommer att utföras dag -1, dag 7, vid EoAT och 90 dagar efter behandlingens början. Blodkulturer för effektutvärdering kommer att utföras dag 1, 3, 5 och 90. Biologisk utvärdering för säkerhet kommer att utföras dagarna -1, 1, 3, 7, vid EoST, vid EoAT och dag 90.

Epidemiologin för blaZ β-laktamaser kommer att studeras i alla stammar av S. aureus isolerade från blododlingsflaskorna.

Den kompletterande studien av antibiotikans påverkan på bakteriefloran kommer att utföras på en undergrupp på 150 patienter (75 i varje behandlingsgrupp). Rektala pinnprover kommer att samlas in strax före och dag 7, vid EoAT och dag 90.

Den farmakokinetiska tilläggsstudien kommer att utföras på en undergrupp på 50 patienter (25 i varje behandlingsgrupp). För farmakokinetiska beräkningar kommer plasmanivåerna av cefazolin och kloxacillin att bestämmas på dag 3, strax före den 7:e administreringen av cefazolin och den 9:e administreringen av kloxacillin, och 1, 1,5, 2 och 4 timmar efter infusionens början."