DNA損傷修復欠損の有無にかかわらず、転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）におけるペムブロリズマブ

包含基準:

1. 前立腺腺癌の文書化された組織学。

2. -去勢レベルのテストステロン（<50 ng / dL）を伴う転移性去勢抵抗性前立腺癌。

   a.被験者は、試験中、去勢レベルのテストステロンを維持する必要があります。

3. 以下の3つの基準の1つ以上によって定義される疾患の進行：

   1. PSA > 2.0 ng/mL で、最低 1 週間間隔で少なくとも 2 回の連続測定で PSA が上昇。
   2. -RECIST v1.1基準で定義されている軟部組織の進行。
   3. -前立腺がん臨床試験ワーキンググループ3（PCWG3）によって定義された骨疾患の進行。
4. -アビラテロン、エンザルタミドおよび/またはアパルタミドを含む二次ホルモン療法を以前に受けたことがある。
5. -治療開始の7日前（サイクル1、1日目）にプレドニゾンを10mg /日以下の用量で服用している。
6. -書面によるインフォームドコンセント/トライアルへの同意を喜んで提供できること。
7. -インフォームドコンセントに署名した日の年齢が18歳以上であること。

8. 患者はベースラインで腫瘍組織の生検を受けることに同意する必要があり、治験責任医師が判断した許容可能な臨床リスクで生検できる病変がなければなりません。

   1. このベースライン生検で決定的な DNA 損傷修復状態の検査を受けた患者には、次のいずれかが必要です (研究者の裁量による): (i) 十分なアーカイブ組織、または (ii) 追加の生検の試み。
   2. -DNA損傷修復遺伝子（BRCA1、BRCA2、ATMなど）で以前に同定されたホモ接合性欠失または有害な生殖細胞系または体細胞変異を有する患者 1988年の臨床検査改善修正条項（CLIA）認定検査室は許可されています(i) DN​​A 損傷修復遺伝子の体細胞変異は、去勢抵抗性腫瘍部位の生検で特定する必要があります (ii) MSI の決定のためにアーカイブ FFPE 組織が要求されます (そうでない場合)。すでに遺伝子配列決定によって評価されている）署名の状態。（iia） 研究登録前に、ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) されたパラフィンブロック (推奨) の腫瘍標本、または未染色の新たに切断された連続切片を含む少なくとも 10 枚のスライドが、関連する病理学レポートとともに入手可能である必要があります。 (iii) 保存用の FFPE 組織を入手できないか不十分な場合、MSI シグネチャの状態を判断するために可能であれば、患者は腫瘍組織の生検を受ける必要があります。
   3. -ミスマッチ修復（MMR）遺伝子に生殖細胞変異を有する患者（すなわち リンチ症候群)、またはポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) によるマイクロサテライト不安定性 (MSI) が高い腫瘍または免疫組織化学 (IHC) による MMR 欠損腫瘍が以前に同定されている場合も、グループ 2 で許可されます。 (i) アーカイブ FFPE 組織は、決定のために要求されます。 FA/BRCA署名ステータスの。 (ia) パラフィン ブロック (推奨) 内のホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 腫瘍標本、または未染色の新たに切断された連続切片を含む少なくとも 10 枚のスライドが、研究登録前に関連する病理学レポートと共に利用可能でなければなりません。 (ii) 保存用の FFPE 組織を入手できないか不十分な場合、患者は FA/BRCA シグネチャの状態を判断するために可能であれば、腫瘍組織生検を受ける必要があります。

9. グループ 1 が満たされていない場合、患者は DNA 修復状態の検査を完了せずに治療に進むことがあります。 グループ 1 が満たされると、研究グループの配置のために DNA 損傷修復状態が正常に決定されるまで、患者を研究に登録したり、治療を開始したりすることはできません。

   a. DNA修復変異について評価できない組織がある場合、患者は交換されます

10. 患者は、利用可能な場合、前立腺癌の以前の生検または手術からのアーカイブ組織を提供することをいとわない必要があります。

    a.研究登録前に、ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) されたパラフィンブロック (推奨) の腫瘍標本、または未染色の新たに切断された連続切片を含む少なくとも 10 枚のスライドが、関連する病理学レポートとともに入手可能である必要があります。

11. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンス スケールでパフォーマンス ステータスが 0 または 1 である。

12. 患者は抗アンドロゲン療法を中止する必要があります（つまり、 .

    1. ビカルタミド：少なくとも6週間のウォッシュアウト期間
    2. フルタミドおよびニルタミド：少なくとも4週間のウォッシュアウト期間

13. 患者は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン (GnRH) 剤を除いて、mCRPC の治療を 14 日間中止する必要があります。

    1. 化学療法で疾患の進行がない場合は、事前の化学療法が許可されます。
    2. -sipuleucel-T、ラジウム-223、またはポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）阻害剤（例： olaparib) が許可されます。
    3. ウォッシュアウト期間中に組織生検を行うことができます。

14. 次のように定義されている適切な臓器機能を示します。すべてのスクリーニング検査は、治療開始から 28 日以内に実施する必要があります。

    1. 血液学: (i) 絶対好中球数 (ANC): >= 1,500 /マイクロリットル (mcL) (ii) 血小板: >= 100,000 / mcL (iii) ヘモグロビン: >= 9 g/dL または >= 5.6 mmol/L 輸血なしまたはエリスロポエチン（EPO）依存症（評価から7日以内）
    2. 腎臓：（i）血清クレアチニンまたはクレアチニンクリアランスを測定または計算した（GFRはクレアチニンまたはCrClの代わりに使用することもできます）：<= 1.5 X正常上限（ULN）または> =クレアチニンのある被験者の場合は60 mL /分レベル > 1.5 X 機関の ULN。 クレアチニンクリアランスは、機関の基準に従って計算する必要があります
    3. -肝臓：（i）血清総ビリルビン：<= 1.5 X ULN（ii）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（SGOT）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（SGPT）：<= 2.5 X ULNまたは肝臓のある被験者の場合は<= 5 X ULN転移 (iii) アルブミン: >= 2.5 mg/dL
    4. 凝固：（i）国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）：PTまたは部分トロンボプラスチン時間（PTT）が抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内である限り、被験者が抗凝固療法を受けていない限り、<= 1.5 X ULN（ ii) 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT): PT または PTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、被験者が抗凝固療法を受けていない限り、<= 1.5 X ULN
15. -出産の可能性のある男性被験者は、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。これは、研究療法の最初の投与から開始して、研究療法の最後の投与の120日後までです。 注: 禁欲は、これが通常のライフスタイルであり、対象者が好む避妊法である場合に許容されます。

除外基準:

1. 重大な肝転移。

2. -化学療法で進行性疾患を伴う以前のタキサンベースの化学療法。

   1. RECIST v1.1およびPCWG3で定義されているように、ドセタキセルで疾患の進行がない場合、転移性ホルモン感受性前立腺癌に対する以前のドセタキセルは許可されます。
   2. 以前のタキサンベースの化学療法（すなわち RECIST v1.1 および PCWG3 で定義されているように、化学療法で疾患の進行がない場合、mCRPC に対するドセタキセルまたはカバジタキセル（プラチナ製剤の有無にかかわらず）が許可されます。
3. -現在参加して研究療法を受けているか、治験薬の研究に参加して研究療法を受けているか、最初の投与から4週間以内に治験デバイスを使用しました 治療。
4. -免疫不全の診断を受けているか、1日あたり10mgを超える全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている 試験治療の初回投与前の7日以内。
5. アクティブな結核菌 (TB) の既知の病歴があります。
6. ペムブロリズマブまたはその賦形剤に対する過敏症。
7. 1日目の研究の4週間前に以前の抗がんモノクローナル抗体（mAb）を持っていた、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない（つまり、グレード1以下またはベースラインで）。

8. -以前に化学療法、標的小分子療法、または放射線療法を受けたことがある 研究1日目の2週間前、または以前に投与された薬剤による有害事象から回復していない（つまり、グレード1以下またはベースラインで）。

   1. 注: グレード 2 未満の神経障害のある被験者は、この基準の例外であり、研究の対象となる場合があります。
   2. 注: 被験者が大手術を受けた場合、治療開始前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
9. -進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍があります。 例外には、皮膚の基底細胞癌または治癒の可能性がある治療を受けた皮膚の扁平上皮癌、または上皮内子宮頸癌が含まれます。
10. -アクティブな中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎が知られています。 以前に治療された脳転移のある被験者は、安定していれば参加できます（試験治療の最初の投与前の少なくとも4週間のイメージングによる進行の証拠がなく、神経学的症状はベースラインに戻りました）、脳の新規または拡大の証拠がない転移があり、試験治療の少なくとも7日前にステロイドを使用していません。 この例外には、臨床的安定性に関係なく除外される癌性髄膜炎は含まれません。
11. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法 <= プレドニゾン 10 mg/日など）は、全身療法の形態とは見なされません。
12. -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の既往歴がある、または現在の肺炎/間質性肺疾患。
13. -全身療法を必要とする活動性感染症があります。
14. -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、試験の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
15. -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
16. -試験の予測期間内に子供を父親にすることを期待しており、事前スクリーニングまたはスクリーニングの訪問から始まり、試験治療の最後の投与から120日後まで。
17. -抗プログラム細胞死タンパク質1（PD-1）、抗PD-L1、または抗PD-L2剤による以前の治療を受けています。
18. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) (HIV 1/2 抗体) の既知の病歴があります。
19. -既知の活動性B型肝炎（HBV）（すなわち、B型肝炎表面抗原（HBsAg）反応性）またはC型肝炎（例えば、C型肝炎ウイルス（HCV）RNA [定性的]が検出される）。
20. -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを接種した。 不活化ワクチンの投与は許可されています。