Pembrolitsumabi metastaattisen kastraatioresistentin eturauhassyövän (mCRPC) hoidossa DNA-vaurion korjausvirheiden kanssa tai ilman

Sisällyttämiskriteerit:

1. Eturauhasen adenokarsinooman dokumentoitu histologia.

2. Metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä, jossa kastraattitason testosteroni (<50 ng/dl).

   a. Koehenkilöiden on säilytettävä kastraattitason testosteroni tutkimuksen aikana.

3. Sairauden eteneminen määritellään yhdellä tai useammalla seuraavista kolmesta kriteeristä:

   1. PSA > 2,0 ng/ml ja nouseva PSA vähintään kahdella peräkkäisellä mittauksella vähintään 1 viikon välein.
   2. Pehmytkudosten eteneminen RECIST v1.1 -kriteerien mukaisesti.
   3. Luusairauden eteneminen eturauhassyövän kliinisen tutkimustyöryhmän 3 (PCWG3) määrittelemänä.
4. olet saanut aikaisempaa toissijaista hormonihoitoa, mukaan lukien abirateroni, entsalutamidi ja/tai apalutamidi.
5. Ota prednisonia annoksella ≤ 10 mg/vrk, 7 päivää ennen hoidon aloittamista (sykli 1, päivä 1).
6. Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus/suostumus oikeudenkäyntiä varten.
7. Olla >= 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.

8. Potilaiden on suostuttava kasvainkudosbiopsiaan lähtötilanteessa, ja siellä on oltava leesio, josta voidaan ottaa biopsia, jolla on tutkijan arvioima hyväksyttävä kliininen riski.

   1. Potilailla, joilla on epäselvä DNA-vaurion korjaustilatestaus tässä perusbiopsiassa, on oltava jokin seuraavista (tutkijan harkinnan mukaan): (i) Riittävä arkistokudos tai (ii) Ylimääräinen biopsiayritys.
   2. Potilaat, joilla on aiemmin tunnistettu homotsygoottinen deleetio tai haitallinen iturata tai somaattinen mutaatio/mutaatio(t) DNA-vaurion korjausgeeneissä (kuten BRCA1, BRCA2 ja ATM), jotka on tunnistettu Clinical Laboratory Improvement Changes of 1988 (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa, ovat sallittuja. ryhmässä 2. (i) Somaattiset mutaatiot DNA-vaurion korjausgeenissä (korjausgeeneissä) on tunnistettava kastraatioresistentin kasvainkohdan biopsiasta (ii) MSI:n määritystä varten pyydetään arkistoitua FFPE-kudosta (jos ei jo arvioitu geenisekvensoinnilla) allekirjoituksen tila.(iia) Formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainnäyte parafiinilohkossa (suositus) tai vähintään 10 objektilasia, jotka sisältävät värjäämättömiä, juuri leikattuja sarjaleikkeitä, ja siihen liittyvä patologiaraportti on oltava saatavilla ennen tutkimukseen ilmoittautumista. (iii) Jos arkistoitua FFPE-kudosta ei voida saada tai se on riittämätön, potilaille on tehtävä kasvainkudosbiopsia, jos se on mahdollista MSI-allekirjoituksen tilan määrittämiseksi.
   3. Potilaat, joilla on ituradan mutaatio(t) epäsopivuuskorjausgeenissä (MMR) (ts. Lynchin oireyhtymä) tai jotka ovat aiemmin tunnistaneet polymeraasiketjureaktion (PCR) avulla korkean mikrosatelliitin epävakauden (MSI) aiheuttavan kasvaimen tai immunohistokemian (IHC) perusteella MMR-puutteisen kasvaimen, ovat myös sallittuja ryhmässä 2. (i) Arkistoitua FFPE-kudosta pyydetään määritystä varten FA/BRCA-allekirjoituksen tilasta. (ia) Formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainnäyte parafiinilohkossa (suositus) tai vähintään 10 objektilasia, jotka sisältävät värjäämättömiä, juuri leikattuja sarjaleikkeitä, sekä siihen liittyvä patologiaraportti ennen tutkimukseen ilmoittautumista. (ii) Jos arkistoitua FFPE-kudosta ei voida saada tai se on riittämätön, potilaille on tehtävä kasvainkudosbiopsia, jos se on mahdollista FA/BRCA-allekirjoituksen tilan määrittämiseksi.

9. Jos ryhmää 1 ei täytetä, potilaat voivat jatkaa hoitoa ilman DNA-korjaustilan testejä. Kun ryhmä 1 on täytetty, potilaita ei voida ilmoittautua tutkimukseen tai aloittaa hoitoa ennen kuin DNA-vaurion korjaustila on määritetty onnistuneesti tutkimusryhmään sijoittamista varten.

   a. Potilaat korvataan, jos heillä on kudoksia, joita ei voida arvioida DNA-korjausmutaatioiden varalta

10. Potilaiden on oltava valmiita toimittamaan arkistokudosta aiemmasta eturauhassyövän biopsiasta tai leikkauksesta, jos mahdollista.

    a. Formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainnäyte parafiinilohkossa (suositus) tai vähintään 10 objektilasia, jotka sisältävät värjäämättömiä, juuri leikattuja sarjaleikkeitä, ja siihen liittyvä patologiaraportti on oltava saatavilla ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

11. Suorituskyvyn tila on 0 tai 1 Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykyasteikolla.

12. Potilaiden on lopetettava antiandrogeenihoito (esim. bikalutamidi, flutamidi, nilutamidi) vähintään 4-6 viikkoa ennen rekisteröintiä ilman näyttöä PSA:n laskusta huuhtoutumisen jälkeen.

    1. Bikalutamidi: Huuhtoutumisaika vähintään 6 viikkoa
    2. Flutamidi ja nilutamidi: Huuhtoutumisaika vähintään 4 viikkoa

13. Potilaiden on keskeytettävä mCRPC-hoidot, gonadotropiinia vapauttavaa hormonia (GnRH) lukuun ottamatta, 14 päivän ajaksi, lukuun ottamatta antiandrogeeneja, joilla voi olla vieroitus PSA-vaste.

    1. Aiempi kemoterapia on sallittu, jos sairaus ei etene kemoterapiassa.
    2. Aiempi käsittely sipuleucel-T:llä, radium-223:lla tai poly-ADP-riboosipolymeraasin (PARP) estäjillä (esim. olaparib) on sallittu.
    3. Kudosbiopsia voidaan tehdä huuhtoutumisjakson aikana.

14. Osoita riittävä elimen toiminta seuraavasti määritellyllä tavalla. Kaikki seulontalaboratoriot on suoritettava 28 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.

    1. Hematologiset: (i) Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC): >= 1 500 /mikrolitraa (mcL) (ii) Verihiutaleet: >= 100 000 / mcL (iii) Hemoglobiini: >= 9 g/dl tai >= 5,6 mmol/l ilman verensiirtoa tai erytropoietiiniriippuvuus (EPO) (7 päivän sisällä arvioinnista)
    2. Munuaiset: (i) Seerumin kreatiniini TAI Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta): <=1,5 X normaalin yläraja (ULN) TAI >= 60 ml/min henkilölle, jolla on kreatiniini > 1,5 X laitoksen ULN. Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan
    3. Maksa: (i) Seerumin kokonaisbilirubiini: <= 1,5 X ULN (ii) aspartaattiaminotransferaasi (AST) (SGOT) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (SGPT): <= 2,5 X ULN TAI <= 5 X ULN potilailla, joilla on maksa metastaasit (iii) Albumiini: >= 2,5 mg/dl
    4. Koagulaatio: (i) Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT): <= 1,5 X ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella ( ii) Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT): <= 1,5 X ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksessa
15. Hedelmällisessä iässä olevien miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.

Poissulkemiskriteerit:

1. Merkittävä maksametastaasi.

2. Aikaisempi taksaanipohjainen kemoterapia etenevän taudin kanssa kemoterapialla.

   1. Aiempi dosetakseli käyttö metastaattisen hormoniherkän eturauhassyövän hoitoon on sallittu, jos sairaus ei etene dosetakselilla RECIST v1.1:n ja PCWG3:n mukaisesti.
   2. Aikaisempi taksaanipohjainen kemoterapia (esim. dosetakseli tai kabatsitakseli platinaaineen kanssa tai ilman) on sallittu mCRPC:lle, jos sairaus ei etene kemoterapiassa RECIST v1.1:n ja PCWG3:n mukaisesti.
3. Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimushoitoa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta.
4. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa > 10 mg/vrk tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta.
5. Hänellä on tunnettu aktiivinen Bacillus Tuberculosis (TB) -historia.
6. Yliherkkyys pembrolitsumabille tai jollekin sen apuaineelle.
7. Hänellä on ollut syövän vastainen monoklonaalinen vasta-aine (mAb) 4 viikon aikana ennen tutkimuspäivää 1 tai hän ei ole toipunut (eli <= aste 1 tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista.

8. Hän on saanut aikaisempaa kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa tai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli <= aste 1 tai lähtötilanteessa) aiemmin annetun aineen aiheuttamista haittatapahtumista.

   1. Huomautus: Koehenkilöt, joilla on <= asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat päteä tutkimukseen.
   2. Huomautus: Jos tutkittavalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
9. Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa tai in situ kohdunkaulan syöpä.
10. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermosto-etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään neljän viikon ajan ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä eivätkä käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa. Tämä poikkeus ei sisällä karsinomatoottista aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.
11. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito <= 10 mg prednisonia/vrk lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
12. Hänellä on aiemmin ollut (ei-tarttuva) pneumoniitti/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai nykyinen keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.
13. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
14. hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
15. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
16. Odottaa saavansa lapset isäksi ennustetun tutkimuksen keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
17. Hän on saanut aiemmin hoitoa ohjelmoidulla solukuoleman proteiinilla 1 (PD-1), anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella.
18. Hänellä on tunnettu historia ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet).
19. Hänellä on tunnettu aktiivinen hepatiitti B (HBV) (eli hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. C-hepatiittiviruksen (HCV) RNA [laadullinen] havaitaan).
20. Hän on saanut elävän rokotteen tai heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.