Pembrolizumab u metastatického karcinomu prostaty rezistentního na kastraci (mCRPC) s nebo bez poškození DNA a opravných defektů

Kritéria pro zařazení:

1. Dokumentovaná histologie adenokarcinomu prostaty.

2. Metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty s kastrační hladinou testosteronu (<50 ng/dl).

   A. Subjekty musí během studie udržovat kastrační hladinu testosteronu.

3. Progrese onemocnění definovaná jedním nebo více z následujících tří kritérií:

   1. PSA > 2,0 ng/ml a zvýšení PSA alespoň 2 po sobě jdoucími měřeními s odstupem minimálně 1 týdne.
   2. Progrese měkkých tkání definovaná kritérii RECIST v1.1.
   3. Progrese onemocnění kostí, jak je definována v pracovní skupině 3 klinických studií rakoviny prostaty (PCWG3).
4. Podstoupily předchozí sekundární hormonální léčbu včetně abirateronu, enzalutamidu a/nebo apalutamidu.
5. Užívejte prednison v dávce ≤ 10 mg/den 7 dní před zahájením léčby (1. cyklus, 1. den).
6. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
7. Být v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.

8. Pacienti musí souhlasit s provedením biopsie nádorové tkáně na začátku a musí existovat léze, která může být bioptována s přijatelným klinickým rizikem podle posouzení zkoušejícího.

   1. Pacienti s neprůkazným testováním stavu opravy poškození DNA na této základní biopsii musí mít jedno z následujících (dle uvážení zkoušejícího): (i) Dostatek archivní tkáně nebo (ii) Další pokus o biopsii.
   2. Pacienti s dříve identifikovanou homozygotní delecí nebo škodlivou zárodečnou nebo somatickou mutací v genu (genech) pro opravu poškození DNA (jako je BRCA1, BRCA2 a ATM) identifikovaných v laboratoři s certifikací Clinical Laboratory Improvement Annex 1988 (CLIA) jsou povoleni ve skupině 2. (i) Somatické mutace v genu (genech) pro opravu poškození DNA je třeba identifikovat na biopsii místa nádoru rezistentního na kastraci (ii) Pro stanovení MSI bude požadována archivní tkáň FFPE (pokud ne již posouzeno sekvenováním genů) stav podpisu. (iia) Před zařazením do studie musí být k dispozici formalínem fixovaný parafínem zalitý (FFPE) vzorek tumoru v parafínovém bloku (výhodně) nebo alespoň 10 sklíček obsahujících neobarvené, čerstvě nařezané sériové řezy spolu s přidruženou patologickou zprávou. (iii) Pokud nelze získat archivní tkáň FFPE nebo je nedostatečná, budou pacienti požádáni, aby podstoupili biopsii nádorové tkáně, pokud je to možné pro určení stavu signatury MSI.
   3. Pacienti se zárodečnou mutací (mutací) v genu (genech) opravy mismatch (MMR) (tj. Lynchův syndrom), nebo již dříve identifikovali mikrosatelitní nestabilitu (MSI) – vysoký tumor pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) nebo MMR deficientní tumor pomocí imunohistochemie (IHC) jsou také povoleny ve skupině 2. (i) K určení bude požadována archivní tkáň FFPE stavu podpisu FA/BRCA. (ia) Před zařazením do studie musí být k dispozici vzorek tumoru fixovaný v parafínu (FFPE) v parafínovém bloku (přednostně) nebo alespoň 10 sklíček obsahujících neobarvené, čerstvě nařezané sériové řezy spolu s přidruženou patologickou zprávou. (ii) Pokud nelze získat archivní tkáň FFPE nebo je nedostatečná, budou pacienti požádáni, aby podstoupili biopsii nádorové tkáně, je-li to možné pro určení stavu signatury FA/BRCA.

9. Pokud skupina 1 není vyplněna, pacienti mohou pokračovat v léčbě bez dokončení testů na stav opravy DNA. Jakmile je skupina 1 naplněna, pacienti nemohou být zařazeni do studie nebo zahájit léčbu, dokud není úspěšně určen stav opravy poškození DNA pro umístění do studijní skupiny.

   A. Pacienti budou nahrazeni, pokud mají tkáně, které nelze hodnotit na opravné mutace DNA

10. Pacienti musí být ochotni poskytnout archivní tkáň z předchozí biopsie nebo chirurgického zákroku pro karcinom prostaty, pokud je k dispozici.

    A. Před zařazením do studie musí být k dispozici formalínem fixovaný parafínem zalitý (FFPE) vzorek tumoru v parafínovém bloku (výhodně) nebo alespoň 10 sklíček obsahujících neobarvené, čerstvě nařezané sériové řezy spolu s přidruženou patologickou zprávou.

11. Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

12. Pacienti musí přerušit antiandrogenní terapii (tj. bicalutamid, flutamid, nilutamid) alespoň 4-6 týdnů před registrací bez známek poklesu PSA po vymytí.

    1. Bicalutamid: Vymývací období minimálně 6 týdnů
    2. Flutamid a nilutamid: Vymývací období minimálně 4 týdny

13. Pacienti musí na 14 dní přerušit léčbu mCRPC, s výjimkou hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH), s výjimkou antiandrogenů, u kterých může dojít k abstinenční odpovědi PSA.

    1. Předchozí chemoterapie je povolena, pokud nedochází k progresi onemocnění při chemoterapii.
    2. Předchozí ošetření sipuleucelem-T, radiem-223 nebo inhibitorem poly ADP ribóza polymerázy (PARP) (např. olaparib) je povolen.
    3. Biopsie tkáně může být provedena během vymývacího období.

14. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 28 dnů od zahájení léčby.

    1. Hematologické: (i) Absolutní počet neutrofilů (ANC): >= 1 500 /mikrolitrů (mcL) (ii) Krevní destičky: >= 100 000 / mcL (iii) Hemoglobin: >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislost na erytropoetinu (EPO) (do 7 dnů od posouzení)
    2. Renální: (i) Sérový kreatinin NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl): <=1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO >= 60 ml/min u subjektu s kreatininem úrovně > 1,5 X institucionální ULN. Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu
    3. Jaterní: (i) Celkový bilirubin v séru: <= 1,5 X ULN (ii) Aspartátaminotransferáza (AST) (SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT) (SGPT): <= 2,5 X ULN NEBO <= 5 X ULN pro subjekty s játry metastázy (iii) Albumin: >= 2,5 mg/dl
    4. Koagulace: (i) Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT): <= 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií ( ii) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT): <= 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
15. Muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

Kritéria vyloučení:

1. Významné jaterní metastázy.

2. Předchozí chemoterapie založená na taxanech s progresivním onemocněním na chemoterapii.

   1. Předchozí docetaxel u metastatického hormonálně senzitivního karcinomu prostaty je povolen, pokud nedojde k progresi onemocnění na docetaxelu, jak je definováno v RECIST v1.1 a PCWG3.
   2. Předchozí chemoterapie na bázi taxanu (tj. docetaxel nebo kabazitaxel s platinovou látkou nebo bez ní) pro mCRPC je povolen, pokud nedochází k progresi onemocnění při chemoterapii, jak je definováno v RECIST v1.1 a PCWG3.
3. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
4. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy > 10 mg/den nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
5. Má známou anamnézu aktivní Bacillus tuberkulózy (TB).
6. Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
7. Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. <= stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.

8. Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. <= Stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.

   1. Poznámka: Subjekty s <= neuropatií stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
   2. Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
9. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
10. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
11. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy <= 10 mg prednisonu/den při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
12. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
13. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
14. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
15. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
16. Očekává, že zplodí děti během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
17. Podstoupil předchozí léčbu přípravkem proti programované buněčné smrti proteinem 1 (PD-1), anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2.
18. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
19. Má známou aktivní hepatitidu B (HBV) (tj. reaktivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)) nebo hepatitidu C (např. je detekována RNA viru hepatitidy C (HCV) [kvalitativní]).
20. Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno.