Pembrolizumab en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) con o sin defectos de reparación del daño en el ADN

Criterios de inclusión:

1. Histología documentada de adenocarcinoma de próstata.

2. Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con niveles de testosterona de castración (<50 ng/dL).

   a. Los sujetos deben mantener un nivel de testosterona de castración durante el estudio.

3. Progresión de la enfermedad definida por uno o más de los siguientes tres criterios:

   1. PSA > 2,0 ng/mL y aumento de PSA en al menos 2 mediciones consecutivas con un mínimo de 1 semana de diferencia.
   2. Progresión de los tejidos blandos según lo definido por los criterios RECIST v1.1.
   3. Progresión de la enfermedad ósea según la definición del Grupo de Trabajo 3 de Ensayos Clínicos de Cáncer de Próstata (PCWG3).
4. Haber recibido terapia hormonal secundaria previa incluyendo abiraterona, enzalutamida y/o apalutamida.
5. Estar tomando prednisona a dosis ≤ 10mg/día, 7 días antes de iniciar el tratamiento (Ciclo 1, Día 1).
6. Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
7. Tener >= 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.

8. Los pacientes deben estar de acuerdo en someterse a una biopsia de tejido tumoral al inicio del estudio, y debe haber una lesión que se pueda biopsiar con un riesgo clínico aceptable según lo juzgue el investigador.

   1. Los pacientes con pruebas de estado de reparación del daño del ADN no concluyentes en esta biopsia de referencia deben tener uno de los siguientes (según el criterio del investigador): (i) Suficiente tejido de archivo, o (ii) Un intento de biopsia adicional.
   2. Los pacientes con deleción homocigótica previamente identificada o mutación somática o de línea germinal nociva en el gen o genes de reparación de daños en el ADN (como BRCA1, BRCA2 y ATM) identificados en un laboratorio certificado por las Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico de 1988 (CLIA) están permitidos. en el Grupo 2. (i) Las mutaciones somáticas en los genes de reparación de daños en el ADN deben identificarse en la biopsia de un sitio tumoral resistente a la castración (ii) Se solicitará tejido FFPE de archivo para la determinación de MSI (si no ya evaluado por secuenciación de genes) estado de la firma. (iia) Una muestra de tumor fijada con formalina e incluida en parafina (FFPE) en un bloque de parafina (preferido) o al menos 10 portaobjetos que contengan secciones en serie recién cortadas y sin teñir deben estar disponibles junto con un informe patológico asociado antes de la inscripción en el estudio. (iii) Si el tejido FFPE de archivo no se puede obtener o es insuficiente, se requerirá que los pacientes se sometan a una biopsia de tejido tumoral si es factible para determinar el estado de la firma MSI.
   3. Pacientes con mutación(es) de la línea germinal en el(los) gen(es) de reparación de errores de emparejamiento (MMR) (es decir, Síndrome de Lynch), o han identificado previamente inestabilidad de microsatélites (MSI)-tumor alto por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o tumor deficiente en MMR por inmunohistoquímica (IHC) también se permiten en el Grupo 2. (i) Se solicitará tejido FFPE de archivo para su determinación del estado de la firma FA/BRCA. (ia) Una muestra de tumor fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) en un bloque de parafina (preferido) o al menos 10 portaobjetos que contengan secciones en serie recién cortadas y sin teñir deben estar disponibles junto con un informe patológico asociado antes de la inscripción en el estudio. (ii) Si el tejido FFPE de archivo no se puede obtener o es insuficiente, se requerirá que los pacientes se sometan a una biopsia de tejido tumoral si es factible para determinar el estado de la firma FA/BRCA.

9. Si el grupo 1 no se llena, los pacientes pueden continuar con el tratamiento sin completar las pruebas para el estado de reparación del ADN. Una vez que se completa el grupo 1, los pacientes no pueden inscribirse en el estudio ni comenzar el tratamiento hasta que se determine con éxito el estado de reparación del daño del ADN para la colocación en el grupo de estudio.

   a. Los pacientes serán reemplazados si tienen tejidos que no son evaluables para mutaciones de reparación de ADN

10. Los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar tejido de archivo de una biopsia o cirugía previa para el cáncer de próstata, si está disponible.

    a. Una muestra de tumor fijada con formalina e incluida en parafina (FFPE) en un bloque de parafina (preferido) o al menos 10 portaobjetos que contengan secciones en serie recién cortadas y sin teñir deben estar disponibles junto con un informe patológico asociado antes de la inscripción en el estudio.

11. Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).

12. Los pacientes deben suspender la terapia antiandrogénica (es decir, bicalutamida, flutamida, nilutamida) al menos 4-6 semanas antes del registro sin evidencia de disminución del PSA después del lavado.

    1. Bicalutamida: período de lavado de al menos 6 semanas
    2. Flutamida y nilutamida: período de lavado de al menos 4 semanas

13. Los pacientes deben suspender las terapias para mCRPC, con la excepción del agente de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), durante 14 días, con la excepción de los antiandrógenos con los que puede haber una respuesta de abstinencia del PSA.

    1. Se permite la quimioterapia previa si no hay progresión de la enfermedad en la quimioterapia.
    2. Tratamiento previo con sipuleucel-T, radio-223 o inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa (PARP) (p. olaparib) está permitido.
    3. La biopsia de tejido se puede realizar durante el período de lavado.

14. Demostrar una función adecuada de los órganos, como se define a continuación, todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento.

    1. Hematológicos: (i) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): >= 1500 /microlitros (mcL) (ii) Plaquetas: >= 100 000 / mcL (iii) Hemoglobina: >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días de la evaluación)
    2. Renal: (i) Creatinina sérica O Depuración de creatinina medida o calculada (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl): <= 1,5 X límite superior normal (LSN) O >= 60 ml/min para sujetos con creatinina niveles > 1.5 X LSN institucional. El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional
    3. Hepático: (i) Bilirrubina total en suero: <= 1,5 X ULN (ii) Aspartato aminotransferasa (AST) (SGOT) y Alanina aminotransferasa (ALT) (SGPT): <= 2,5 X ULN O <= 5 X ULN para sujetos con hígado metástasis (iii) Albúmina: >= 2.5 mg/dL
    4. Coagulación: (i) Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT): <= 1,5 X LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes ( ii) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT): <= 1,5 X ULN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
15. Los sujetos masculinos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

Criterio de exclusión:

1. Metástasis hepática significativa.

2. Quimioterapia previa basada en taxanos con enfermedad progresiva en la quimioterapia.

   1. Se permite docetaxel previo para cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico, si no hay progresión de la enfermedad con docetaxel según lo definido por RECIST v1.1 y PCWG3.
   2. Quimioterapia previa basada en taxanos (es decir, docetaxel o cabazitaxel con o sin agente de platino) para mCRPC si no hay progresión de la enfermedad en la quimioterapia según lo definido por RECIST v1.1 y PCWG3.
3. Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
4. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos >10 mg/día o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
5. Tiene antecedentes conocidos de Bacillus Tuberculosis (TB) activa.
6. Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
7. Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, <= Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.

8. Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, <= Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente.

   1. Nota: Los sujetos con neuropatía <= Grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
   2. Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
9. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
10. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
11. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos <= 10 mg de prednisona/día para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
12. Tiene antecedentes conocidos de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
13. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
14. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
15. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
16. Está esperando engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
17. Ha recibido terapia previa con un agente anti-proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
18. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
19. Tiene hepatitis B (VHB) activa conocida (es decir, antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN [cualitativo] del virus de la hepatitis C (VHC).
20. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.