Pembrolizumab nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) con o senza difetti di riparazione del danno al DNA

Criterio di inclusione:

1. Istologia documentata dell'adenocarcinoma della prostata.

2. Carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione con testosterone a livello di castrato (<50 ng/dL).

   UN. I soggetti devono mantenere un testosterone a livello di castrato durante lo studio.

3. Progressione della malattia definita da uno o più dei seguenti tre criteri:

   1. PSA > 2,0 ng/mL e aumento del PSA di almeno 2 misurazioni consecutive a distanza di almeno 1 settimana.
   2. Progressione dei tessuti molli come definita dai criteri RECIST v1.1.
   3. Progressione della malattia ossea come definita dal Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3).
4. - Hanno ricevuto una precedente terapia ormonale secondaria comprendente abiraterone, enzalutamide e/o apalutamide.
5. Assumere prednisone a una dose di ≤ 10 mg/die, 7 giorni prima dell'inizio del trattamento (Ciclo 1, Giorno 1).
6. Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio.
7. Avere >= 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.

8. I pazienti devono accettare di sottoporsi a una biopsia del tessuto tumorale al basale e deve esserci una lesione che può essere sottoposta a biopsia con un rischio clinico accettabile secondo il giudizio dello sperimentatore.

   1. I pazienti con test dello stato di riparazione del danno al DNA inconcludenti su questa biopsia di base devono avere uno dei seguenti (a discrezione dello sperimentatore): (i) Tessuto d'archivio sufficiente o (ii) Un ulteriore tentativo di biopsia.
   2. Sono ammessi i pazienti con delezione omozigote precedentemente identificata o mutazioni germinali o somatiche deleterie nei geni di riparazione del danno al DNA (come BRCA1, BRCA2 e ATM) identificati in un laboratorio certificato Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988 (CLIA) nel Gruppo 2. (i) La/e mutazione/i somatica/e nel/i gene/i di riparazione del danno al DNA deve essere identificata sulla biopsia di un sito tumorale resistente alla castrazione (ii) Il tessuto FFPE d'archivio sarà richiesto per la determinazione dell'MSI (se non già valutato mediante sequenziamento genico) stato della firma.(iia) Un campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) in un blocco di paraffina (preferito) o almeno 10 vetrini contenenti sezioni seriali non colorate, appena tagliate, devono essere disponibili insieme a un rapporto patologico associato prima dell'arruolamento nello studio. (iii) Se non è possibile ottenere il tessuto FFPE archiviato o è insufficiente, i pazienti dovranno sottoporsi a biopsia del tessuto tumorale, se possibile, per la determinazione dello stato della firma MSI.
   3. Pazienti con mutazione(i) germinale(i) nel(i) gene(i) di mismatch repair (MMR) (es. Sindrome di Lynch), o hanno precedentemente identificato un tumore ad alta instabilità dei microsatelliti (MSI) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o un tumore con deficienza di MMR mediante immunoistochimica (IHC) sono ammessi anche nel gruppo 2. (i) Il tessuto FFPE di archiviazione sarà richiesto per la determinazione dello stato della firma FA/BRCA. (ia) Un campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) in un blocco di paraffina (preferito) o almeno 10 vetrini contenenti sezioni seriali non colorate, appena tagliate, devono essere disponibili insieme a un rapporto patologico associato prima dell'arruolamento nello studio. (ii) Se non è possibile ottenere il tessuto FFPE archiviato o è insufficiente, i pazienti dovranno sottoporsi a biopsia del tessuto tumorale, se possibile, per la determinazione dello stato della firma FA/BRCA.

9. Se il gruppo 1 non è compilato, i pazienti possono procedere al trattamento senza il completamento dei test per lo stato di riparazione del DNA. Una volta che il gruppo 1 è stato riempito, i pazienti non possono essere arruolati nello studio o iniziare il trattamento fino a quando lo stato di riparazione del danno al DNA non viene determinato con successo per il posizionamento nel gruppo di studio.

   UN. I pazienti verranno sostituiti se hanno tessuti che non sono valutabili per mutazioni di riparazione del DNA

10. I pazienti devono essere disposti a fornire tessuto d'archivio da una precedente biopsia o intervento chirurgico per cancro alla prostata, se disponibile.

    UN. Un campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) in un blocco di paraffina (preferito) o almeno 10 vetrini contenenti sezioni seriali non colorate, appena tagliate, devono essere disponibili insieme a un rapporto patologico associato prima dell'arruolamento nello studio.

11. Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

12. I pazienti devono interrompere la terapia antiandrogena (es. bicalutamide, flutamide, nilutamide) almeno 4-6 settimane prima della registrazione senza evidenza di declino del PSA dopo il washout.

    1. Bicalutamide: periodo di washout di almeno 6 settimane
    2. Flutamide e nilutamide: periodo di washout di almeno 4 settimane

13. I pazienti devono interrompere le terapie per mCRPC, ad eccezione dell'agente dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), per 14 giorni, ad eccezione degli anti-androgeni con i quali può esserci una risposta di PSA da sospensione.

    1. La chemioterapia precedente è consentita se non c'è progressione della malattia sulla chemioterapia.
    2. Trattamento precedente con sipuleucel-T, radio-223 o inibitore della poli ADP ribosio polimerasi (PARP) (ad es. olaparib) è consentito.
    3. La biopsia tissutale può essere eseguita durante il periodo di washout.

14. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 28 giorni dall'inizio del trattamento.

    1. Ematologici: (i) Conta assoluta dei neutrofili (ANC): >= 1.500 /microlitri (mcL) (ii) Piastrine: >= 100.000 / mcL (iii) Emoglobina: >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro 7 giorni dalla valutazione)
    2. Renale: (i) Creatinina sierica OPPURE Misurazione o calcolo della clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl): <=1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) O>= 60 mL/min per soggetti con creatinina livelli > 1,5 X ULN istituzionale. La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
    3. Epatico: (i) Bilirubina totale sierica: <= 1,5 X ULN (ii) Aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT): <= 2,5 X ULN O <= 5 X ULN per soggetti con fegato metastasi (iii) Albumina: >= 2,5 mg/dL
    4. Coagulazione: (i) Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT): <= 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti ( ii) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT): <= 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
15. I soggetti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

Criteri di esclusione:

1. Significative metastasi epatiche.

2. Precedente chemioterapia a base di taxani con malattia progressiva sulla chemioterapia.

   1. È consentito un precedente trattamento con docetaxel per carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni, se non vi è progressione della malattia con docetaxel come definito da RECIST v1.1 e PCWG3.
   2. Precedente chemioterapia a base di taxani (es. docetaxel o cabazitaxel con o senza agente al platino) per mCRPC è consentito se non c'è progressione della malattia in chemioterapia come definito da RECIST v1.1 e PCWG3.
3. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
4. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica> 10 mg / die o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
5. Ha una storia nota di Bacillus Tuberculosis (TBC) attivo.
6. Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
7. - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, <= grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.

8. - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè <= grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.

   1. Nota: i soggetti con <= neuropatia di grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
   2. Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
9. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
10. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
11. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi <= 10 mg di prednisone/die per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
12. - Ha una storia nota di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o polmonite in corso/malattia polmonare interstiziale.
13. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
14. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
15. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
16. Si aspetta di generare figli entro la durata prevista della sperimentazione, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
17. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-morte cellulare programmata 1 (PD-1), anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
18. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
19. Ha conosciuto l'epatite B attiva (HBV) (cioè l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'RNA del virus dell'epatite C (HCV) [qualitativo]).
20. - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.