Pembrolizumab bij gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) met of zonder DNA-schadehersteldefecten

Inclusiecriteria:

1. Gedocumenteerde histologie van adenocarcinoom van de prostaat.

2. Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker met testosteron op castratieniveau (<50 ng/dL).

   A. Proefpersonen moeten tijdens het onderzoek een testosteron op castratieniveau behouden.

3. Ziekteprogressie gedefinieerd door een of meer van de volgende drie criteria:

   1. PSA > 2,0 ng/ml en stijgende PSA met ten minste 2 opeenvolgende metingen met een tussenpoos van minimaal 1 week.
   2. Wekedelenprogressie zoals gedefinieerd door RECIST v1.1-criteria.
   3. Progressie van botziekte zoals gedefinieerd door Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3).
4. Eerder secundaire hormonale therapie hebben gekregen, waaronder abirateron, enzalutamide en/of apalutamide.
5. Neem prednison in een dosis van ≤ 10 mg/dag, 7 dagen voor aanvang van de behandeling (cyclus 1, dag 1).
6. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces.
7. >= 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.

8. Patiënten moeten akkoord gaan met een biopsie van het tumorweefsel bij aanvang, en er moet een laesie zijn waarvan een biopsie kan worden uitgevoerd met een aanvaardbaar klinisch risico zoals beoordeeld door de onderzoeker.

   1. Patiënten bij wie de DNA-schadeherstelstatus niet doorslaggevend is getest op deze basisbiopsie, moeten een van de volgende hebben (volgens het oordeel van de onderzoeker): (i) Voldoende archiefweefsel, of (ii) Een extra biopsiepoging.
   2. Patiënten met eerder geïdentificeerde homozygote deletie of schadelijke kiembaan- of somatische mutatie(s) in gen(en) voor herstel van DNA-schade (zoals BRCA1, BRCA2 en ATM) geïdentificeerd in een door Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988 (CLIA) gecertificeerd laboratorium zijn toegestaan in Groep 2. (i) Somatische mutatie(s) in gen(en) voor herstel van DNA-schade moeten worden geïdentificeerd op de biopsie van een castratieresistente tumorplaats (ii) Er zal archief-FFPE-weefsel worden aangevraagd voor bepaling van MSI (indien niet al beoordeeld door gensequencing) handtekeningstatus.(iia) Een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorspecimen in een paraffineblok (bij voorkeur) of ten minste 10 objectglaasjes met ongekleurde, vers gesneden, seriële coupes moeten beschikbaar zijn, samen met een bijbehorend pathologierapport voordat de studie wordt ingeschreven. (iii) Als gearchiveerd FFPE-weefsel niet kan worden verkregen of onvoldoende is, moeten patiënten een tumorweefselbiopsie ondergaan, indien mogelijk, voor het bepalen van de MSI-signatuurstatus.
   3. Patiënten met kiembaanmutatie(s) in mismatch repair (MMR)-gen(en) (d.w.z. Lynch-syndroom), of eerder Microsatellite Instability (MSI)-hoge tumor door Polymerase-kettingreactie (PCR) of MMR-deficiënte tumor door Immunohistochemie (IHC) hebben geïdentificeerd, zijn ook toegestaan ​​in Groep 2. (i) Archief-FFPE-weefsel zal worden aangevraagd voor bepaling van FA/BRCA-handtekeningstatus. (ia) Een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorspecimen in een paraffineblok (bij voorkeur) of ten minste 10 objectglaasjes met ongekleurde, vers gesneden seriële coupes moeten beschikbaar zijn, samen met een bijbehorend pathologierapport vóór inschrijving voor het onderzoek. (ii) Als gearchiveerd FFPE-weefsel niet kan worden verkregen of onvoldoende is, moeten patiënten indien mogelijk een tumorweefselbiopsie ondergaan om de FA/BRCA-signatuurstatus te bepalen.

9. Als groep 1 niet is gevuld, kunnen patiënten doorgaan met de behandeling zonder de voltooiing van tests voor DNA-reparatiestatus. Zodra groep 1 is gevuld, kunnen patiënten niet worden ingeschreven voor het onderzoek of met de behandeling beginnen totdat de status van herstel van de DNA-schade met succes is bepaald voor plaatsing in de onderzoeksgroep.

   A. Patiënten zullen worden vervangen als ze weefsels hebben die niet evalueerbaar zijn voor DNA-reparatiemutaties

10. Patiënten moeten bereid zijn archiefmateriaal van eerdere biopsie of chirurgie voor prostaatkanker te verstrekken, indien beschikbaar.

    A. Een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorspecimen in een paraffineblok (bij voorkeur) of ten minste 10 objectglaasjes met ongekleurde, vers gesneden, seriële coupes moeten beschikbaar zijn, samen met een bijbehorend pathologierapport voordat de studie wordt ingeschreven.

11. Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

12. Patiënten moeten de behandeling met antiandrogeen (d.w.z. bicalutamide, flutamide, nilutamide) ten minste 4-6 weken voorafgaand aan registratie zonder bewijs van PSA-daling na wash-out.

    1. Bicalutamide: wash-outperiode minimaal 6 weken
    2. Flutamide en nilutamide: wash-outperiode minimaal 4 weken

13. Patiënten moeten therapieën voor mCRPC stopzetten, met uitzondering van Gonadotropin-releasing hormone (GnRH)-middelen, gedurende 14 dagen, met uitzondering van anti-androgenen waarmee een PSA-ontwenningsreactie kan optreden.

    1. Voorafgaande chemotherapie is toegestaan ​​als er geen progressie van de ziekte optreedt tijdens chemotherapie.
    2. Voorafgaande behandeling met sipuleucel-T-, radium-223- of poly-ADP-ribosepolymeraseremmer (PARP-remmer) (bijv. olaparib) is toegestaan.
    3. Weefselbiopsie kan worden uitgevoerd tijdens de wash-outperiode.

14. Demonstreer een adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd, alle screeningslaboratoria moeten binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.

    1. Hematologisch: (i) Absoluut aantal neutrofielen (ANC): >= 1.500 /microliter (mcL) (ii) Bloedplaatjes: >= 100.000 / mcL (iii) Hemoglobine: >= 9 g/dL of >= 5,6 mmol/L zonder transfusie of erytropoëtine (EPO) afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling)
    2. Nier: (i) Serumcreatinine OF Gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl): <=1,5 X bovengrens van normaal (ULN) OF >= 60 ml/min voor patiënt met creatinine niveaus > 1,5 X institutionele ULN. De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard
    3. Lever: (i) Serum totaal bilirubine: <= 1,5 X ULN (ii) Aspartaat Aminotransferase (AST) (SGOT) en Alanine Aminotransferase (ALT) (SGPT): <= 2,5 X ULN OF <= 5 X ULN voor proefpersonen met lever metastasen (iii) Albumine: >= 2,5 mg/dL
    4. Coagulatie: (i) International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT): <= 1,5 x ULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang de PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik valt van het beoogde gebruik van anticoagulantia ( ii) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT): <= 1,5 x ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
15. Mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, te beginnen met de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

Uitsluitingscriteria:

1. Aanzienlijke levermetastasen.

2. Voorafgaande op taxaan gebaseerde chemotherapie met progressieve ziekte op chemotherapie.

   1. Eerder docetaxel voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker is toegestaan, als er geen progressie van de ziekte is met docetaxel zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 en PCWG3.
   2. Voorafgaande op taxaan gebaseerde chemotherapie (d.w.z. docetaxel of cabazitaxel met of zonder platinamiddel) voor mCRPC is toegestaan ​​als er geen progressie van de ziekte optreedt bij chemotherapie zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 en PCWG3.
3. Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
4. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische steroïdtherapie > 10 mg/dag of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
5. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve Bacillus Tuberculosis (tbc).
6. Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
7. Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. <= Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.

8. Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. <= Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

   1. Opmerking: Proefpersonen met <= Graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
   2. Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
9. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
10. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
11. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie <= 10 mg prednison/dag voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
12. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of een bestaande pneumonitis/interstitiële longziekte.
13. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
14. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
15. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
16. Verwacht kinderen te krijgen binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis proefbehandeling.
17. Eerder is behandeld met een middel tegen geprogrammeerde celdood proteïne 1 (PD-1), anti-PD-L1 of anti-PD-L2.
18. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
19. Heeft bekende actieve hepatitis B (HBV) (d.w.z. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) reactief) of hepatitis C (bijv. Hepatitis C-virus (HCV) RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
20. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.