帕博利珠单抗治疗伴或不伴 DNA 损伤修复缺陷的转​​移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)

纳入标准：

1. 前列腺腺癌的组织学记录。

2. 具有去势水平睾酮 (<50 ng/dL) 的转移性去势抵抗性前列腺癌。

   A。受试者在研究期间必须保持去势水平的睾酮。

3. 由以下三个标准中的一个或多个定义的疾病进展：

   1. PSA > 2.0 ng/mL 并且至少间隔 1 周的连续 2 次测量 PSA 升高。
   2. RECIST v1.1 标准定义的软组织进展。
   3. 前列腺癌临床试验第 3 工作组 (PCWG3) 定义的骨病进展。
4. 之前接受过二次激素治疗，包括阿比特龙、恩杂鲁胺和/或阿帕鲁胺。
5. 在开始治疗前 7 天（第 1 周期，第 1 天）服用泼尼松，剂量为 ≤ 10 毫克/天。
6. 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意。
7. 在签署知情同意书之日年满 18 岁。

8. 患者必须同意在基线时进行肿瘤组织活检，并且必须有一个病灶可以根据研究者的判断以可接受的临床风险进行活检。

   1. 在此基线活检中 DNA 损伤修复状态测试不确定的患者必须具有以下之一（根据研究者的判断）：（i）足够的档案组织，或（ii）额外的活检尝试。
   2. 允许在 1988 年临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的实验室中确定的 DNA 损伤修复基因（如 BRCA1、BRCA2 和 ATM）中先前确定的纯合缺失或有害种系或体细胞突变的患者在第 2 组中。 (i) DN​​A 损伤修复基因中的体细胞突变需要在去势抵抗性肿瘤部位的活检中鉴定 (ii) 将要求存档 FFPE 组织来确定 MSI（如果不是已经通过基因测序评估）签名状态。（iia） 石蜡块中的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤标本（首选）或至少 10 张包含未染色、新鲜切割的连续切片的载玻片必须与相关的病理学报告一起在研究登记前提供。 (iii) 如果存档 FFPE 组织无法获得或不足，则在可行的情况下，将要求患者进行肿瘤组织活检以确定 MSI 特征状态。
   3. 错配修复 (MMR) 基因（即 Lynch 综合征），或先前已通过聚合酶链反应（PCR）确定微卫星不稳定性（MSI）-高肿瘤或通过免疫组织化学（IHC）确定 MMR 缺陷肿瘤也允许在第 2 组中。 (i) 将要求存档 FFPE 组织进行测定FA/BRCA 签名状态。 (ia) 石蜡块中的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤标本（首选）或至少 10 张包含未染色、新鲜切割的连续切片的载玻片必须与相关的病理学报告一起在研究登记前可用。 (ii) 如果存档的 FFPE 组织无法获得或不足，则在可行的情况下，患者将被要求进行肿瘤组织活检以确定 FA/BRCA 特征状态。

9. 如果第 1 组未满员，患者可以在未完成 DNA 修复状态测试的情况下继续治疗。 一旦第 1 组被填满，在成功确定 DNA 损伤修复状态以进行研究分组之前，患者不能参加研究或开始治疗。

   A。如果患者的组织无法评估 DNA 修复突变，他们将被替换

10. 如果可能的话，患者必须愿意提供之前前列腺癌活检或手术的存档组织。

    A。石蜡块中的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤标本（首选）或至少 10 张包含未染色、新鲜切割的连续切片的载玻片必须与相关的病理学报告一起在研究登记前提供。

11. 在东部合作肿瘤组 (ECOG) 绩效量表中的绩效状态为 0 或 1。

12. 患者必须停止抗雄激素治疗（即 bicalutamide, flutamide, nilutamide) 在注册前至少 4-6 周，洗脱后没有 PSA 下降的证据。

    1. 比卡鲁胺：清除期至少 6 周
    2. 氟他胺和尼鲁米特：清除期至少 4 周

13. 除促性腺激素释放激素 (GnRH) 药物外，患者必须停止 mCRPC 治疗 14 天，但抗雄激素药物除外，因为抗雄激素药物可能会产生 PSA 戒断反应。

    1. 如果化疗后疾病没有进展，则允许事先进行化疗。
    2. 先前使用 sipuleucel-T、镭-223 或聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂（例如 奥拉帕尼）是允许的。
    3. 组织活检可在清除期进行。

14. 证明如下定义的足够器官功能，所有筛查实验室应在治疗开始后 28 天内进行。

    1. 血液学：(i) 中性粒细胞绝对计数 (ANC)：>= 1,500 / 微升 (mcL) (ii) 血小板：>= 100,000 / mcL (iii) 血红蛋白：>= 9 g/dL 或 >= 5.6 mmol/L，无输血或促红细胞生成素 (EPO) 依赖（评估后 7 天内）
    2. 肾脏：(i) 血清肌酐或测量或计算的肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）：<=1.5 X 正常上限 (ULN) 或 >= 60 mL/min 对于肌酐受试者水平 > 1.5 X 机构 ULN。 应根据机构标准计算肌酐清除率
    3. 肝脏：(i) 血清总胆红素：<= 1.5 X ULN (ii) 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) (SGOT) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) (SGPT)：<= 2.5 X ULN 或 <= 5 X ULN 对于肝脏受试者转移 (iii) 白蛋白：>= 2.5 mg/dL
    4. 凝血：(i) 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT)：<= 1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在抗凝剂预期使用的治疗范围内（ ii) 活化部分凝血活酶时间 (aPTT)：<= 1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝血剂预期使用的治疗范围内
15. 有生育能力的男性受试者必须同意使用适当的避孕方法，从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天。 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。

排除标准：

1. 明显的肝转移。

2. 先前以紫杉烷类为基础的化疗伴化疗进行性疾病。

   1. 如果 RECIST v1.1 和 PCWG3 定义的多西他赛没有疾病进展，则允许先前的多西他赛用于转移性激素敏感性前列腺癌。
   2. 先前以紫杉烷为基础的化疗（即 如果 RECIST v1.1 和 PCWG3 定义的化学疗法没有疾病进展，则允许使用多西他赛或卡巴他赛（含或不含铂剂）治疗 mCRPC。
3. 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。
4. 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受 >10 毫克/天的全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
5. 具有已知的活动性结核杆菌 (TB) 病史。
6. 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
7. 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或尚未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即 <= 1 级或基线）。

8. 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过先前的化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或者尚未从先前施用的药物引起的不良事件中恢复（即 <= 1 级或基线）。

   1. 注意：<= 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
   2. 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
9. 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。
10. 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外。
11. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法 <= 10 mg 泼尼松/天用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
12. 已知有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎/间质性肺病史，或目前患有肺炎/间质性肺病。
13. 有需要全身治疗的活动性感染。
14. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
15. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
16. 预计在试验的预计持续时间内生育孩子，从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天。
17. 之前接受过抗程序​​性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的治疗。
18. 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
19. 已知有活动性乙型肝炎 (HBV)（即乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到丙型肝炎病毒 (HCV) RNA [定性]）。
20. 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗。 允许使用灭活疫苗。