Pembrolizumab metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarákban (mCRPC) DNS-károsodás javítási hibákkal vagy anélkül

Bevételi kritériumok:

1. A prosztata adenokarcinóma dokumentált szövettana.

2. Áttétes kasztráció-rezisztens prosztatarák kasztrátszintű tesztoszteronnal (<50 ng/dl).

   a. Az alanyoknak kasztrált szintű tesztoszteronszintet kell fenntartaniuk a vizsgálat során.

3. A betegség progresszióját a következő három kritérium közül egy vagy több határozza meg:

   1. PSA > 2,0 ng/ml és emelkedő PSA legalább 2 egymást követő méréssel, legalább 1 hetes időközzel.
   2. Lágyszöveti progresszió a RECIST v1.1 kritériumai szerint.
   3. A csontbetegség progressziója a Prostata Cancer Clinical Trials 3. munkacsoportja (PCWG3) szerint.
4. Korábban másodlagos hormonterápiában részesült, beleértve abirateront, enzalutamidot és/vagy apalutamidet.
5. Szedjen prednizont ≤ 10 mg/nap adagban, 7 nappal a kezelés megkezdése előtt (1. ciklus, 1. nap).
6. Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz.
7. 18 évesnél idősebbnek kell lennie a beleegyezés aláírásának napján.

8. A betegeknek bele kell egyezniük a daganatszövet biopsziájába a kiinduláskor, és olyan elváltozásnak kell lennie, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadható klinikai kockázat mellett biopsziázható.

   1. Azoknak a betegeknek, akiknél a DNS-károsodás helyreállítási állapotának vizsgálata ebben az alapvonal-biopsziában nem meggyőző, rendelkeznie kell a következők egyikével (a vizsgáló belátása szerint): (i) Elegendő archív szövet vagy (ii) Egy további biopsziás kísérlet.
   2. Azok a betegek, akiknél korábban azonosított homozigóta deléció vagy káros csíravonal vagy szomatikus mutáció(k) találhatók a DNS-károsodást javító gén(ek)ben (például BRCA1, BRCA2 és ATM), amelyeket a klinikai laboratóriumok javítását célzó 1988-as (CLIA) tanúsított laboratóriumban azonosítottak. a 2. csoportban. (i) A DNS-károsodást javító gén(ek) szomatikus mutációja(ka)t azonosítani kell a kasztráció-rezisztens tumorhely biopsziáján (ii) Az MSI meghatározásához archív FFPE-szövetet kell kérni (ha nem génszekvenálással már értékelték) aláírási állapot.(iia) A vizsgálatba való felvétel előtt rendelkezésre kell állnia egy formalinban fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumormintának paraffin blokkban (előnyös), vagy legalább 10, festetlen, frissen vágott sorozatmetszeteket tartalmazó tárgylemeznek, valamint a kapcsolódó patológiai jelentésnek. (iii) Ha az archivált FFPE szövet nem nyerhető vagy nem elegendő, a betegeknek tumorszövet-biopsziát kell végezniük, ha lehetséges az MSI aláírási állapot meghatározásához.
   3. Olyan betegek, akiknél csíravonal-mutáció(k) van a mismatch repair (MMR) gén(ek)ben (pl. Lynch-szindróma), vagy korábban polimeráz láncreakcióval (PCR) azonosított mikroszatellit-instabilitást (MSI) mutató tumort, illetve immunhisztokémiai módszerrel (IHC) MMR-hiányos daganatot szintén megengedettek a 2. csoportban. (i) A meghatározáshoz archív FFPE-szövetet kell kérni. FA/BRCA aláírás állapotáról. (ia) A vizsgálatba való felvétel előtt rendelkezésre kell állnia egy paraffinblokkban (előnyben részesített) formalinnal fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumormintának vagy legalább 10, festetlen, frissen vágott sorozatmetszeteket tartalmazó tárgylemeznek, valamint a kapcsolódó patológiai jelentésnek. (ii) Ha az archivált FFPE szövet nem nyerhető vagy nem elegendő, a betegeknek tumorszövet-biopsziát kell végezniük, ha lehetséges az FA/BRCA aláírási állapot meghatározásához.

9. Ha az 1. csoport nincs kitöltve, a betegek a DNS-javítási állapot vizsgálatának elvégzése nélkül folytathatják a kezelést. Az 1. csoport kitöltése után a betegek nem vehetők részt a vizsgálatban, és nem kezdhetik meg a kezelést mindaddig, amíg a DNS-károsodás helyreállítási státuszát sikeresen meghatározták a vizsgálati csoportba való behelyezéshez.

   a. A betegeket lecserélik, ha olyan szöveteik vannak, amelyek nem értékelhetők DNS-javító mutációk szempontjából

10. A betegeknek készen kell állniuk arra, hogy a prosztatarák korábbi biopsziájából vagy műtétből származó archív szöveteket átadják, ha rendelkezésre állnak.

    a. A vizsgálatba való felvétel előtt rendelkezésre kell állnia egy formalinban fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumormintának paraffin blokkban (előnyös), vagy legalább 10, festetlen, frissen vágott sorozatmetszeteket tartalmazó tárgylemeznek, valamint a kapcsolódó patológiai jelentésnek.

11. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményskáláján a teljesítmény státusza 0 vagy 1.

12. A betegeknek abba kell hagyniuk az antiandrogén terápiát (pl. bikalutamid, flutamid, nilutamid) legalább 4-6 héttel a regisztráció előtt anélkül, hogy a kimosás utáni PSA-csökkenés jele lenne.

    1. Bikalutamid: legalább 6 hét kiürülési időszak
    2. Flutamid és nilutamid: A kiürülési időszak legalább 4 hét

13. A betegeknek 14 napra fel kell függeszteniük az mCRPC kezelését, kivéve a Gonadotropin-releasing hormon (GnRH) szert, kivéve az antiandrogéneket, amelyeknél előfordulhat, hogy megvonásos PSA-válasz lép fel.

    1. Előzetes kemoterápia megengedett, ha a kemoterápia során a betegség nem halad előre.
    2. Előzetes kezelés sipuleucel-T-vel, rádium-223-mal vagy poli-ADP-ribóz polimeráz (PARP) inhibitorral (pl. olaparib) megengedett.
    3. Szövetbiopszia végezhető a kimosódási időszakban.

14. Mutassa be a megfelelő szervműködést az alábbiak szerint, minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni a kezelés megkezdését követő 28 napon belül.

    1. Hematológiai: (i) Abszolút neutrofilszám (ANC): >= 1500 /mikroliter (mcL) (ii) Vérlemezkék: >= 100 000 / mcL (iii) Hemoglobin: >= 9 g/dl vagy >= 5,6 mmol/L transzfúzió nélkül vagy eritropoetin (EPO) függőség (az értékelést követő 7 napon belül)
    2. Vese: (i) Szérum kreatinin VAGY kreatinin-clearance mért vagy számított (a GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett): <=1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY >= 60 ml/perc kreatininszintű alanynál szintek > 1,5 X intézményi ULN. A kreatinin-clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani
    3. Máj: (i) Szérum összbilirubin: <= 1,5 X ULN (ii) aszpartát aminotranszferáz (AST) (SGOT) és alanin aminotranszferáz (ALT) (SGPT): <= 2,5 X ULN VAGY <= 5 X ULN májbetegeknél metasztázisok (iii) Albumin: >= 2,5 mg/dl
    4. Alvadás: (i) Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT): <= 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van. ii) Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT): <= 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van
15. A fogamzóképes korú férfi alanyoknak bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazásába, a vizsgálati terápia első adagjától kezdve a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig. Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.

Kizárási kritériumok:

1. Jelentős májmetasztázis.

2. Korábbi taxán alapú kemoterápia progresszív betegséggel kemoterápián.

   1. A metasztatikus hormonérzékeny prosztatarák esetében megengedett a docetaxel korábbi alkalmazása, ha a RECIST v1.1 és PCWG3 által meghatározott docetaxel esetében a betegség nem haladt előre.
   2. Korábbi taxán alapú kemoterápia (pl. docetaxel vagy kabazitaxel platinaanyaggal vagy anélkül) az mCRPC esetében megengedett, ha a RECIST v1.1 és PCWG3 által meghatározott kemoterápia során a betegség nem halad előre.
3. Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját követő 4 héten belül.
4. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy több mint 10 mg/nap szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
5. Ismert aktív Bacillus Tuberculosis (TB) története.
6. A pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
7. Korábban rákellenes monoklonális antitesttel (mAb) volt a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (azaz <= 1. fokozatú vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek által okozott nemkívánatos eseményekből.

8. Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárterápiában részesült a vizsgálat 1. napját megelőző 2 héten belül, vagy aki nem gyógyult (azaz <= 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből.

   1. Megjegyzés: A <= 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
   2. Megjegyzés: Ha az alany jelentős műtéten esett át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
9. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma vagy a potenciálisan gyógyító terápián átesett laphámrák, illetve az in situ méhnyakrák.
10. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi áttétekkel rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.
11. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia <= 10 mg prednizon/nap mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség stb. esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
12. Ismert (nem fertőző) tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség.
13. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
14. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
15. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
16. Gyermeket vár a vizsgálat tervezett időtartamán belül, az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal kezdődően a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
17. Korábban anti-programozott sejthalál protein 1 (PD-1), anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel kezelték.
18. Ismert a humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) története.
19. Ismert aktív Hepatitis B (HBV) (azaz Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) reaktív) vagy Hepatitis C (pl. hepatitis C vírus (HCV) RNS [minőségi] kimutatható).
20. Élő vakcinát vagy élő attenuált vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 30 napon belül. Elölt vakcinák beadása megengedett.