Pembrolizumab vid metastaserande kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) med eller utan DNA-skada reparationsdefekter

Inklusionskriterier:

1. Dokumenterad histologi av adenokarcinom i prostata.

2. Metastaserad kastrationsresistent prostatacancer med testosteron på kastratnivå (<50 ng/dL).

   a. Försökspersonerna måste bibehålla en kastratnivå av testosteron under studien.

3. Sjukdomsprogression definieras av ett eller flera av följande tre kriterier:

   1. PSA > 2,0 ng/ml och stigande PSA med minst 2 mätningar i följd med minst 1 veckas mellanrum.
   2. Mjukvävnadsprogression enligt definitionen av RECIST v1.1-kriterier.
   3. Skelettsjukdomsprogression enligt definition av Prostatecancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3).
4. Har tidigare fått sekundär hormonbehandling inklusive abirateron, enzalutamid och/eller apalutamid.
5. Ta prednison i en dos på ≤ 10 mg/dag, 7 dagar innan behandlingen påbörjas (cykel 1, dag 1).
6. Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till rättegången.
7. Var >= 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.

8. Patienterna måste gå med på att ta en tumörvävnadsbiopsi vid baslinjen, och det måste finnas en lesion som kan biopsieras med acceptabel klinisk risk enligt utredarens bedömning.

   1. Patienter med ofullständig testning av DNA-skada reparationsstatus på denna baslinjebiopsi måste ha något av följande (enligt utredarens bedömning): (i) Tillräcklig arkivvävnad eller (ii) Ett ytterligare biopsiförsök.
   2. Patienter med tidigare identifierad homozygot deletion eller skadlig könslinje eller somatisk mutation i DNA-skadereparationsgen(er) (som BRCA1, BRCA2 och ATM) som identifierats i ett Clinical Laboratory Improvement Amendments från 1988 (CLIA)-certifierat laboratorium är tillåtna i grupp 2. (i) Somatisk mutation(er) i DNA-skadereparationsgen(er) måste identifieras på biopsi av ett kastrationsresistent tumörställe (ii) Arkiverad FFPE-vävnad kommer att begäras för bestämning av MSI (om inte redan bedömd genom gensekvensering) signaturstatus.(iia) Ett formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörprov i ett paraffinblock (föredraget) eller minst 10 objektglas som innehåller ofärgade, nyskurna seriesnitt måste finnas tillgängliga tillsammans med en tillhörande patologirapport innan studieregistreringen. (iii) Om arkiverad FFPE-vävnad inte kan erhållas eller är otillräcklig, kommer patienter att behöva genomgå tumörvävnadsbiopsi om det är möjligt för att fastställa MSI-signaturstatus.
   3. Patienter med könscellsmutation(er) i mismatch repair (MMR) gen(er) (dvs. Lynch-syndrom), eller har tidigare identifierat mikrosatellitinstabilitet (MSI)-hög tumör genom polymeraskedjereaktion (PCR) eller MMR-defekt tumör genom immunhistokemi (IHC) är också tillåtna i grupp 2. (i) Arkiv FFPE-vävnad kommer att begäras för bestämning av FA/BRCA-signaturstatus. (ia) Ett formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörprov i ett paraffinblock (föredraget) eller minst 10 objektglas som innehåller ofärgade, nyskurna seriesnitt måste finnas tillgängliga tillsammans med en tillhörande patologirapport innan studieregistrering. (ii) Om arkiverad FFPE-vävnad inte kan erhållas eller är otillräcklig, kommer patienter att behöva genomgå tumörvävnadsbiopsi om det är möjligt för att fastställa FA/BRCA-signaturstatus.

9. Om grupp 1 inte fylls kan patienterna fortsätta med behandling utan att tester för DNA-reparationsstatus har slutförts. När grupp 1 väl har fyllts kan patienter inte registreras i studien eller påbörja behandling förrän DNA-skada reparationsstatus har fastställts framgångsrikt för placering i studiegruppen.

   a. Patienter kommer att ersättas om de har vävnader som inte kan utvärderas för DNA-reparationsmutationer

10. Patienter måste vara villiga att tillhandahålla arkivvävnad från tidigare biopsi eller operation för prostatacancer, om tillgänglig.

    a. Ett formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörprov i ett paraffinblock (föredraget) eller minst 10 objektglas som innehåller ofärgade, nyskurna seriesnitt måste finnas tillgängliga tillsammans med en tillhörande patologirapport innan studieregistreringen.

11. Ha en prestationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.

12. Patienter måste avbryta antiandrogenbehandling (dvs. bicalutamid, flutamid, nilutamid) minst 4-6 veckor före registrering utan tecken på PSA-minskning efter tvättning.

    1. Bicalutamid: Uttvättningsperiod minst 6 veckor
    2. Flutamid och nilutamid: Uttvättningsperiod minst 4 veckor

13. Patienter måste avbryta behandlingar för mCRPC, med undantag av gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) medel, i 14 dagar, med undantag för antiandrogener med vilka det kan finnas ett utsättande PSA-svar.

    1. Tidigare kemoterapi är tillåten om ingen sjukdomsprogression på kemoterapi.
    2. Tidigare behandling med sipuleucel-T, radium-223 eller poly ADP-ribospolymeras (PARP)-hämmare (t.ex. olaparib) är tillåtet.
    3. Vävnadsbiopsi kan utföras under tvättperioden.

14. Demonstrera adekvat organfunktion enligt definitionen enligt följande, alla screeninglaboratorier bör utföras inom 28 dagar efter behandlingsstart.

    1. Hematologiskt: (i) Absolut neutrofilantal (ANC): >= 1 500 /mikroliter (mcL) (ii) Trombocyter: >= 100 000 / mcL (iii) Hemoglobin: >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L utan transfusion eller erytropoietin (EPO) beroende (inom 7 dagar efter bedömning)
    2. Njure: (i) Serumkreatinin ELLER Uppmätt eller beräknat kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl): <=1,5 X övre normalgräns (ULN) ELLER >= 60 ml/min för patient med kreatinin nivåer > 1,5 X institutionell ULN. Kreatininclearance bör beräknas per institutionell standard
    3. Lever: (i) Totalt serumbilirubin: <= 1,5 X ULN (ii) Aspartataminotransferas (AST) (SGOT) och alaninaminotransferas (ALT) (SGPT): <= 2,5 X ULN ELLER <= 5 X ULN för patienter med lever metastaser (iii) Albumin: >= 2,5 mg/dL
    4. Koagulation: (i) International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT): <= 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantiabehandling så länge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia ( ii) Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT): <= 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
15. Manliga försökspersoner i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod, med början med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

Exklusions kriterier:

1. Betydande levermetastaser.

2. Tidigare taxanbaserad kemoterapi med progressiv sjukdom på kemoterapi.

   1. Tidigare docetaxel för metastaserande hormonkänslig prostatacancer är tillåten, om ingen sjukdomsprogression på docetaxel definieras av RECIST v1.1 och PCWG3.
   2. Tidigare taxanbaserad kemoterapi (dvs. docetaxel eller cabazitaxel med eller utan platinamedel) för mCRPC är tillåtet om ingen sjukdomsprogression på kemoterapi definieras av RECIST v1.1 och PCWG3.
3. Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos.
4. Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling >10 mg/dag eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
5. Har en känd historia av aktiv Bacillus Tuberculosis (TB).
6. Överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen.
7. Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs <= grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.

8. Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. <= grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.

   1. Obs: Försökspersoner med <= grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.
   2. Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
9. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer.
10. Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.
11. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi <= 10 mg prednison/dag för binjure- eller hypofysinsufficiens etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
12. Har känd historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
13. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
14. har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
15. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
16. Väntar att skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
17. Har tidigare fått behandling med ett anti-programmerat celldödsprotein 1 (PD-1), anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 medel.
18. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
19. Har känd aktiv Hepatit B (HBV) (dvs. Hepatit B ytantigen (HBsAg) reaktiv) eller Hepatit C (t.ex. hepatit C-virus (HCV) RNA [kvalitativ] detekteras).
20. Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Administrering av dödade vacciner är tillåten.