Pembrolizumab i metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) med eller uden DNA-skade reparationsdefekter

Inklusionskriterier:

1. Dokumenteret histologi af adenocarcinom i prostata.

2. Metastatisk kastrationsresistent prostatacancer med testosteron på kastratniveau (<50 ng/dL).

   en. Forsøgspersonerne skal opretholde et kastratniveau af testosteron under undersøgelsen.

3. Sygdomsprogression defineret af et eller flere af følgende tre kriterier:

   1. PSA > 2,0 ng/ml og stigende PSA med mindst 2 på hinanden følgende målinger med minimum 1 uges mellemrum.
   2. Progression af blødt væv som defineret af RECIST v1.1 kriterier.
   3. Knoglesygdomsprogression som defineret af Prostata Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3).
4. Har tidligere modtaget sekundær hormonbehandling inklusive abirateron, enzalutamid og/eller apalutamid.
5. Tag prednison i en dosis på ≤ 10 mg/dag, 7 dage før påbegyndelse af behandling (cyklus 1, dag 1).
6. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
7. Være >= 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.

8. Patienterne skal acceptere at have en tumorvævsbiopsi ved baseline, og der skal være en læsion, der kan biopsieres med acceptabel klinisk risiko som vurderet af investigator.

   1. Patienter med inkonklusive DNA-skade reparationsstatustest på denne baselinebiopsi skal have en af ​​følgende (efter investigatorens skøn): (i) Tilstrækkeligt arkivvæv eller (ii) et yderligere biopsiforsøg.
   2. Patienter med tidligere identificeret homozygot deletion eller skadelig kimlinje eller somatisk mutation(er) i DNA-skadereparationsgen(er) (såsom BRCA1, BRCA2 og ATM) identificeret i et Clinical Laboratory Improvement Amendments af 1988 (CLIA)-certificeret laboratorium er tilladt i gruppe 2. (i) Somatisk mutation(er) i DNA-skadereparationsgen(er) skal identificeres på biopsien af ​​et kastrationsresistent tumorsted (ii) Arkiveret FFPE-væv vil blive anmodet til bestemmelse af MSI (hvis ikke allerede vurderet ved gensekventering) signaturstatus.(iia) En formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorprøve i en paraffinblok (foretrukket) eller mindst 10 objektglas indeholdende ufarvede, friskskårne, serielle snit skal være tilgængelig sammen med en tilhørende patologirapport før undersøgelsesindskrivning. (iii) Hvis arkiv-FFPE-væv ikke er i stand til at opnås eller er utilstrækkeligt, skal patienterne gennemgå tumorvævsbiopsi, hvis det er muligt for at bestemme MSI-signaturstatus.
   3. Patienter med germline mutation(er) i mismatch repair (MMR) gen(er) (dvs. Lynch-syndrom), eller tidligere har identificeret mikrosatellitinstabilitet (MSI)-høj tumor ved polymerasekædereaktion (PCR) eller MMR-defekt tumor ved immunhistokemi (IHC) er også tilladt i gruppe 2. (i) Arkiveret FFPE-væv vil blive anmodet om bestemmelse af FA/BRCA-signaturstatus. (ia) En formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorprøve i en paraffinblok (foretrukket) eller mindst 10 objektglas, der indeholder ufarvede, friskskårne, serielle snit skal være tilgængelig sammen med en tilhørende patologirapport før studietilmelding. (ii) Hvis arkiveret FFPE-væv ikke er i stand til at opnås eller er utilstrækkeligt, vil patienter blive bedt om at gennemgå tumorvævsbiopsi, hvis det er muligt for at bestemme FA/BRCA-signaturstatus.

9. Hvis gruppe 1 ikke er udfyldt, kan patienter fortsætte med behandling uden færdiggørelse af tests for DNA-reparationsstatus. Når gruppe 1 er udfyldt, kan patienter ikke tilmeldes undersøgelsen eller påbegynde behandling, før DNA-skade reparationsstatus er blevet bestemt for undersøgelsesgruppeplacering.

   en. Patienter vil blive erstattet, hvis de har væv, der ikke er evaluerbare for DNA-reparationsmutationer

10. Patienter skal være villige til at levere arkivvæv fra tidligere biopsi eller operation for prostatacancer, hvis det er tilgængeligt.

    en. En formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorprøve i en paraffinblok (foretrukket) eller mindst 10 objektglas indeholdende ufarvede, friskskårne, serielle snit skal være tilgængelig sammen med en tilhørende patologirapport før undersøgelsesindskrivning.

11. Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.

12. Patienter skal seponere antiandrogenbehandling (dvs. bicalutamid, flutamid, nilutamid) mindst 4-6 uger før registrering uden tegn på PSA-fald efter udvaskning.

    1. Bicalutamid: Udvaskningsperiode på mindst 6 uger
    2. Flutamid og nilutamid: Udvaskningsperiode på mindst 4 uger

13. Patienter skal seponere behandlinger for mCRPC, med undtagelse af gonadotropin-releasing hormon (GnRH)-middel, i 14 dage, med undtagelse af anti-androgener, med hvilke der kan være et abstinens-PSA-respons.

    1. Forudgående kemoterapi er tilladt, hvis ingen sygdomsprogression på kemoterapi.
    2. Tidligere behandling med sipuleucel-T, radium-223 eller poly ADP ribosepolymerase (PARP) hæmmer (f.eks. olaparib) er tilladt.
    3. Vævsbiopsi kan udføres i udvaskningsperioden.

14. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret som følger, alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 28 dage efter behandlingsstart.

    1. Hæmatologisk: (i) Absolut neutrofiltal (ANC): >= 1.500 /mikroliter (mcL) (ii) Blodplader: >= 100.000 / mcL (iii) Hæmoglobin: >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L uden transfusion eller erythropoietin (EPO) afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering)
    2. Nyre: (i) Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet en kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl): <=1,5 X øvre normalgrænse (ULN) ELLER >= 60 ml/min for forsøgsperson med kreatinin niveauer > 1,5 X institutionel ULN. Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard
    3. Lever: (i) Total bilirubin i serum: <= 1,5 X ULN (ii) Aspartataminotransferase (AST) (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT) (SGPT): <= 2,5 X ULN ELLER <= 5 X ULN for forsøgspersoner med lever metastaser (iii) Albumin: >= 2,5 mg/dL
    4. Koagulation: (i) International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT): <= 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller Partial Thromboplastin Time (PTT) er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia ( ii) Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT): <= 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
15. Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode, startende med den første dosis af undersøgelsesterapien til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

Ekskluderingskriterier:

1. Betydelig levermetastaser.

2. Tidligere taxan-baseret kemoterapi med progressiv sygdom på kemoterapi.

   1. Forudgående docetaxel til metastatisk hormonfølsom prostatacancer er tilladt, hvis ingen sygdomsprogression på docetaxel som defineret af RECIST v1.1 og PCWG3.
   2. Tidligere taxan-baseret kemoterapi (dvs. docetaxel eller cabazitaxel med eller uden platinmiddel) til mCRPC er tilladt, hvis ingen sygdomsprogression på kemoterapi som defineret af RECIST v1.1 og PCWG3.
3. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
4. Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling >10 mg/dag eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
5. Har en kendt historie med aktiv Bacillus Tuberkulose (TB).
6. Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
7. Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer-antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. <= grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.

8. Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. <= grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.

   1. Bemærk: Forsøgspersoner med <= Grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
   2. Bemærk: Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
9. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
10. Har kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
11. Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi <= 10 mg prednison/dag for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
12. Har kendt historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller aktuelle pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
13. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
14. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
15. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
16. Forventer at blive far til børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
17. Har modtaget tidligere behandling med et anti-programmeret celledødsprotein 1 (PD-1), anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 middel.
18. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
19. Har kendt aktiv Hepatitis B (HBV) (dvs. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. hepatitis C virus (HCV) RNA [kvalitativ] er påvist).
20. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Administration af dræbte vacciner er tilladt.