Pembrolizumab dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) avec ou sans défauts de réparation des dommages à l'ADN

Critère d'intégration:

1. Histologie documentée de l'adénocarcinome de la prostate.

2. Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec testostérone au niveau de la castration (<50 ng/dL).

   un. Les sujets doivent maintenir un niveau de testostérone de castration pendant l'étude.

3. Progression de la maladie définie par un ou plusieurs des trois critères suivants :

   1. PSA > 2,0 ng/mL et augmentation du PSA par au moins 2 mesures consécutives à au moins 1 semaine d'intervalle.
   2. Progression des tissus mous telle que définie par les critères RECIST v1.1.
   3. Progression de la maladie osseuse telle que définie par le groupe de travail 3 sur les essais cliniques sur le cancer de la prostate (PCWG3).
4. Avoir reçu une hormonothérapie secondaire antérieure, notamment de l'abiratérone, de l'enzalutamide et/ou de l'apalutamide.
5. Prendre de la prednisone à une dose ≤ 10 mg/jour, 7 jours avant le début du traitement (Cycle 1, Jour 1).
6. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
7. Être >= 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.

8. Les patients doivent accepter d'avoir une biopsie du tissu tumoral au départ, et il doit y avoir une lésion qui peut être biopsiée avec un risque clinique acceptable tel que jugé par l'investigateur.

   1. Les patients dont les tests d'état de réparation des dommages à l'ADN ne sont pas concluants lors de cette biopsie de base doivent avoir l'un des éléments suivants (à la discrétion de l'investigateur) : (i) suffisamment de tissus d'archives, ou (ii) une tentative de biopsie supplémentaire.
   2. Les patients présentant une délétion homozygote précédemment identifiée ou une ou plusieurs mutations germinales ou somatiques délétères dans le ou les gènes de réparation des dommages à l'ADN (tels que BRCA1, BRCA2 et ATM) identifiés dans un laboratoire certifié Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988 (CLIA) sont autorisés dans le groupe 2. (i) La ou les mutations somatiques du ou des gènes de réparation des dommages à l'ADN doivent être identifiées sur la biopsie d'un site tumoral résistant à la castration (ii) Des tissus FFPE d'archives seront demandés pour la détermination du MSI (sinon déjà évalué par séquençage génétique) statut de signature.(iia) Un échantillon de tumeur fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) dans un bloc de paraffine (de préférence) ou au moins 10 lames contenant des coupes en série non colorées et fraîchement coupées doivent être disponibles avec un rapport de pathologie associé avant l'inscription à l'étude. (iii) Si le tissu FFPE d'archives ne peut pas être obtenu ou est insuffisant, les patients devront subir une biopsie du tissu tumoral si possible pour déterminer le statut de signature MSI.
   3. Patients porteurs de mutation(s) germinale(s) dans le(s) gène(s) de réparation des mésappariements (MMR) (c.-à-d. Syndrome de Lynch), ou ont déjà identifié une instabilité microsatellite (MSI) - une tumeur élevée par réaction en chaîne par polymérase (PCR) ou une tumeur déficiente en MMR par immunohistochimie (IHC) sont également autorisées dans le groupe 2. (i) Des tissus FFPE d'archives seront demandés pour la détermination du statut de la signature FA/BRCA. (ia) Un spécimen de tumeur inclus dans la paraffine et fixé au formol (FFPE) dans un bloc de paraffine (de préférence) ou au moins 10 lames contenant des coupes en série non colorées et fraîchement coupées doivent être disponibles avec un rapport de pathologie associé avant l'inscription à l'étude. (ii) Si le tissu FFPE d'archives ne peut pas être obtenu ou est insuffisant, les patients devront subir une biopsie du tissu tumoral si possible pour déterminer le statut de signature FA/BRCA.

9. Si le groupe 1 n'est pas rempli, les patients peuvent poursuivre le traitement sans passer les tests de l'état de réparation de l'ADN. Une fois le groupe 1 rempli, les patients ne peuvent pas être inscrits à l'étude ou commencer le traitement tant que le statut de réparation des dommages à l'ADN n'a pas été déterminé avec succès pour le placement dans le groupe d'étude.

   un. Les patients seront remplacés s'ils ont des tissus qui ne sont pas évaluables pour les mutations de réparation de l'ADN

10. Les patients doivent être disposés à fournir des tissus d'archives provenant d'une biopsie ou d'une chirurgie antérieure pour le cancer de la prostate, si disponibles.

    un. Un échantillon de tumeur fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) dans un bloc de paraffine (de préférence) ou au moins 10 lames contenant des coupes en série non colorées et fraîchement coupées doivent être disponibles avec un rapport de pathologie associé avant l'inscription à l'étude.

11. Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

12. Les patients doivent interrompre le traitement anti-androgène (c.-à-d. bicalutamide, flutamide, nilutamide) au moins 4 à 6 semaines avant l'enregistrement sans signe de déclin du PSA après sevrage.

    1. Bicalutamide : période de sevrage d'au moins 6 semaines
    2. Flutamide et nilutamide : période de sevrage d'au moins 4 semaines

13. Les patients doivent interrompre les traitements pour le CPRCm, à l'exception de l'agent de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH), pendant 14 jours, à l'exception des anti-androgènes avec lesquels il peut y avoir une réponse PSA de sevrage.

    1. Une chimiothérapie antérieure est autorisée en l'absence de progression de la maladie sous chimiothérapie.
    2. Traitement antérieur avec du sipuleucel-T, du radium-223 ou un inhibiteur de la poly ADP ribose polymérase (PARP) (par ex. olaparib) est autorisé.
    3. Une biopsie tissulaire peut être effectuée pendant la période de sevrage.

14. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie comme suit, tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 28 jours suivant le début du traitement.

    1. Hématologique : (i) Numération absolue des neutrophiles (ANC) : >= 1 500 /microlitres (mcL) (ii) Plaquettes : >= 100 000 / mcL (iii) Hémoglobine : >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L sans transfusion ou dépendance à l'érythropoïétine (EPO) (dans les 7 jours suivant l'évaluation)
    2. Rénal : (i) Créatinine sérique OU Mesure ou calcul d'une clairance de la créatinine (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) : <= 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN) OU >= 60 mL/min pour le sujet présentant de la créatinine niveaux > 1,5 X LSN institutionnel. La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle
    3. Hépatique : (i) Bilirubine totale sérique : <= 1,5 X LSN (ii) Aspartate Aminotransférase (AST) (SGOT) et Alanine Aminotransférase (ALT) (SGPT) : <= 2,5 X LSN OU <= 5 X LSN pour les sujets atteints de foie métastases (iii) Albumine : >= 2,5 mg/dL
    4. Coagulation : (i) International Normalized Ratio (INR) ou Prothrombin Time (PT) : <= 1,5 X ULN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le temps partiel de thromboplastine (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ( ii) Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) : <= 1,5 X LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
15. Les sujets masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate, en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

Critère d'exclusion:

1. Métastase hépatique importante.

2. Chimiothérapie à base de taxane antérieure avec maladie évolutive sous chimiothérapie.

   1. Le docétaxel antérieur pour le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible est autorisé, s'il n'y a pas de progression de la maladie sous docétaxel tel que défini par RECIST v1.1 et PCWG3.
   2. Chimiothérapie antérieure à base de taxanes (c.-à-d. docétaxel ou cabazitaxel avec ou sans platine) pour le CPRCm est autorisé s'il n'y a pas de progression de la maladie sous chimiothérapie comme défini par RECIST v1.1 et PCWG3.
3. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
4. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique> 10 mg / jour ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
5. A des antécédents connus de bacille tuberculeux (TB) actif.
6. Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
7. A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire <= grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.

8. A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire <= grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

   1. Remarque : les sujets atteints de neuropathie <= degré 2 constituent une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude.
   2. Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
9. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ.
10. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
11. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique <= 10 mg de prednisone/jour pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
12. A des antécédents connus de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
13. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
14. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
15. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
16. S'attend à avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
17. A déjà reçu un traitement avec un agent anti-protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1), anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
18. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
19. A une hépatite B (VHB) active connue (c'est-à-dire l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) réactif) ou l'hépatite C (par exemple, l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) [qualitatif] est détecté).
20. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.