Pembrolizumab w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami (mCRPC) z defektami naprawczymi uszkodzeń DNA lub bez nich

Kryteria przyjęcia:

1. Udokumentowana histologia gruczolakoraka prostaty.

2. Rak gruczołu krokowego oporny na kastrację z przerzutami i testosteron na poziomie kastracyjnym (<50 ng/dl).

   A. Podczas badania uczestnicy muszą utrzymywać poziom testosteronu na poziomie kastracyjnym.

3. Progresja choroby zdefiniowana przez co najmniej jedno z następujących trzech kryteriów:

   1. PSA > 2,0 ng/ml i wzrost PSA o co najmniej 2 kolejne pomiary w odstępie co najmniej 1 tygodnia.
   2. Progresja tkanki miękkiej zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.
   3. Progresja choroby kości zgodnie z definicją Grupy Roboczej ds. Badań Klinicznych Raka Prostaty 3 (PCWG3).
4. Otrzymali wcześniej drugorzędową terapię hormonalną, w tym abirateron, enzalutamid i (lub) apalutamid.
5. Przyjmować prednizon w dawce ≤ 10 mg/dobę, 7 dni przed rozpoczęciem leczenia (cykl 1, dzień 1).
6. Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.
7. Mieć >= 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.

8. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na wykonanie biopsji tkanki guza na początku badania i musi istnieć zmiana, którą można poddać biopsji, przy akceptowalnym ryzyku klinicznym, ocenionym przez badacza.

   1. Pacjenci z niejednoznacznym badaniem stanu naprawy uszkodzeń DNA na podstawie tej wyjściowej biopsji muszą mieć jedno z poniższych (według uznania badacza): (i) wystarczającą ilość tkanki archiwalnej lub (ii) dodatkową próbę biopsji.
   2. Pacjenci z wcześniej zidentyfikowaną homozygotyczną delecją lub szkodliwą mutacją linii germinalnej lub mutacją somatyczną w genie (genach) naprawy uszkodzeń DNA (takich jak BRCA1, BRCA2 i ATM) zidentyfikowaną w laboratorium certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Poprawki z 1988 r. (CLIA) mogą w grupie 2. (i) Mutacje somatyczne w genie (genach) naprawy uszkodzeń DNA muszą zostać zidentyfikowane w biopsji guza opornego na kastrację (ii) Do określenia MSI wymagana będzie archiwalna tkanka FFPE (jeśli nie już oceniony przez sekwencjonowanie genów) status sygnatury. (iia) Przed włączeniem do badania należy udostępnić próbkę guza utrwaloną w formalinie i zatopioną w parafinie (FFPE) w bloczku parafinowym (preferowane) lub co najmniej 10 szkiełek zawierających niewybarwione, świeżo pocięte seryjne skrawki wraz z odpowiednim raportem patologicznym. (iii) Jeśli nie można uzyskać archiwalnej tkanki FFPE lub jest ona niewystarczająca, pacjenci będą musieli przejść biopsję tkanki nowotworowej, jeśli jest to wykonalne w celu określenia statusu sygnatury MSI.
   3. Pacjenci z mutacjami germinalnymi w genie(ach) naprawy niedopasowanych zasad (MMR) (tj. Zespół Lyncha) lub wcześniej zidentyfikowany guz z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI) za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub guz z niedoborem MMR za pomocą immunohistochemii (IHC) są również dopuszczone do grupy 2. (i) Do określenia wymagana będzie archiwalna tkanka FFPE statusu podpisu FA/BRCA. (ia) Próbka guza utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie (FFPE) w bloczku parafinowym (preferowane) lub co najmniej 10 szkiełek zawierających niewybarwione, świeżo pocięte seryjne skrawki musi być dostępna wraz z powiązanym raportem patologicznym przed włączeniem do badania. (ii) Jeśli nie można uzyskać archiwalnej tkanki FFPE lub jest ona niewystarczająca, pacjenci będą musieli przejść biopsję tkanki nowotworowej, jeśli jest to wykonalne w celu określenia statusu sygnatury FA/BRCA.

9. Jeśli grupa 1 nie jest zapełniona, pacjenci mogą przystąpić do leczenia bez wykonania badań na stan naprawy DNA. Po zapełnieniu grupy 1 pacjentów nie można zapisać do badania ani rozpocząć leczenia, dopóki status naprawy uszkodzeń DNA nie zostanie pomyślnie określony w celu umieszczenia w grupie badawczej.

   A. Pacjenci zostaną zastąpieni, jeśli mają tkanki, których nie można ocenić pod kątem mutacji naprawy DNA

10. Pacjenci muszą być chętni do dostarczenia archiwalnych tkanek z wcześniejszej biopsji lub operacji raka prostaty, jeśli są dostępne.

    A. Przed włączeniem do badania należy udostępnić próbkę guza utrwaloną w formalinie i zatopioną w parafinie (FFPE) w bloczku parafinowym (preferowane) lub co najmniej 10 szkiełek zawierających niewybarwione, świeżo pocięte seryjne skrawki wraz z odpowiednim raportem patologicznym.

11. Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

12. Pacjenci muszą przerwać terapię antyandrogenową (tj. bikalutamid, flutamid, nilutamid) co najmniej 4-6 tygodni przed rejestracją bez oznak spadku PSA po wypłukaniu.

    1. Bikalutamid: Okres wypłukiwania co najmniej 6 tygodni
    2. Flutamid i nilutamid: Okres wypłukiwania co najmniej 4 tygodnie

13. Pacjenci muszą przerwać terapie mCRPC, z wyjątkiem hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH), na 14 dni, z wyjątkiem antyandrogenów, w przypadku których może wystąpić odpowiedź PSA z odstawienia.

    1. Wcześniejsza chemioterapia jest dozwolona, ​​jeśli nie ma progresji choroby podczas chemioterapii.
    2. Wcześniejsze leczenie sipuleucelem-T, radem-223 lub inhibitorem polimerazy poli ADP-rybozy (PARP) (np. olaparyb) jest dozwolone.
    3. Biopsję tkanki można wykonać w okresie wypłukiwania.

14. Wykazać odpowiednią czynność narządów zgodnie z poniższą definicją, wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia.

    1. Hematologiczne: (i) Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC): >= 1500 /mikrolitry (mcL) (ii) Płytki krwi: >= 100 000 / mcL (iii) Hemoglobina: >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależność od erytropoetyny (EPO) (w ciągu 7 dni od oceny)
    2. Nerki: (i) Kreatynina w surowicy LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl): <=1,5 x górna granica normy (GGN) LUB >= 60 ml/min dla pacjenta z kreatyniną poziomy > 1,5 X instytucjonalnej GGN. Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
    3. Wątroba: (i) Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy: <= 1,5 X GGN (ii) Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (SGPT): <= 2,5 X GGN LUB <= 5 X GGN u osób z chorobą wątroby przerzuty (iii) Albumina: >= 2,5 mg/dl
    4. Koagulacja: (i) międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT): <= 1,5 X GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych ( ii) Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT): <= 1,5 X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
15. Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

Kryteria wyłączenia:

1. Znaczące przerzuty do wątroby.

2. Wcześniejsza chemioterapia oparta na taksanach z postępującą chorobą w chemioterapii.

   1. Uprzednie podanie docetakselu w przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami jest dozwolone, jeśli nie ma progresji choroby na docetakselu, jak określono w RECIST v1.1 i PCWG3.
   2. Wcześniejsza chemioterapia oparta na taksanach (tj. docetaksel lub kabazytaksel z platyną lub bez) w przypadku mCRPC jest dozwolone, jeśli nie ma progresji choroby podczas chemioterapii zgodnie z definicją RECIST v1.1 i PCWG3.
3. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
4. Ma rozpoznany niedobór odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową >10 mg/dobę lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
5. Ma znaną historię aktywnego Bacillus tuberculosis (TB).
6. Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
7. Miał wcześniejsze przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj.

8. Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj.

   1. Uwaga: Pacjenci z neuropatią stopnia <= 2. stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
   2. Uwaga: Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
9. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
10. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniu obrazowym przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
11. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami <= 10 mg prednizonu/dobę w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
12. Stwierdzono historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
13. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
14. Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
15. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
16. Spodziewa się spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub skriningowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
17. Otrzymał wcześniej terapię z użyciem białka anty-programowanej śmierci komórkowej 1 (PD-1), anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.
18. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
19. Ma aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) (tj. reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg)) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) [jakościowo]).
20. Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.