ゲノム バイオマーカー DGM1™ を使用して DLBCL 患者のエンザスタウリン + R-CHOP を評価する研究
新規ゲノムバイオマーカーDGM1™を保有する高リスクびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療経験のない被験者を対象に、R-CHOPとエンザスタウリンの併用療法の有効性と安全性を評価する無作為化第3相試験
調査の概要
詳細な説明
びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫 (DLBCL) は、非ホジキンリンパ腫の中で最も一般的であり、全症例の 30% ～ 40% を占めています。 DLBCL の発生率は一般に年齢とともに増加し、全患者の約半分は診断時に 60 歳以上です。
DLBCL は進行性リンパ腫に分類され、その臨床経過は急速に進行して死に至る可能性があります。 それにもかかわらず、DLBCL の患者は適切な治療で治すことができます。 DLBCL の現在の標準治療は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾンのアントラサイクリンを含む多剤併用化学療法レジメンにリツキシマブを追加することで構成されています（NCCN 治療ガイドライン）。 このレジメンは、R-CHOP 免疫化学療法と呼ばれます。 DLBCL 全体では、R-CHOP 免疫化学療法によって約 60% の治癒率が得られています。 ただし、個々の患者の 5 年生存率は、低リスク患者の 90% から高リスク患者の 50% 未満までさまざまです。
最も重要なことは、R-CHOP 療法に難治性の被験者の 10% 未満が、二次療法で持続的な寛解を達成することです。 したがって、R-CHOP は高リスクの進行期 DLBCL に対する標準治療であり続けていますが、患者の約 30 ～ 40% が初期治療に失敗し、ほとんどが完全な奏功を達成できなかったり、早期に再発したりします。 これらの患者の転帰を前進させ、改善するための重要なステップは、最前線の R-CHOP 療法に対する完全奏効率を高めることです。
このため、R-CHOP 療法による患者の予後不良の素因となる疾患の特徴を定義する試みに多大な努力が払われてきました。 腫瘍の分子および遺伝子発現プロファイリングとさまざまな臨床予後指標が、R-CHOP 免疫化学療法に失敗するリスクが高い患者を特定するために使用されてきました。 この研究により、R-CHOP によく反応しない患者のサブグループが特定されましたが、これまでのところ、これらの取り組みは第一線の治療に対する反応に実質的な利益をもたらしていません。
Denovo Biopharma (Denovo) は、この困難な問題に対する代替アプローチを開拓しました。 Denovo は、高度なファーマコゲノミクス テストを使用して体細胞バイオ マーカーを検出するモデルを開発しました。このモデルは、特定の研究治療に反応した被験者を特定するものであり、対象となる薬剤 (この場合はエンザスタウリン) を濃縮集団で再研究することを目的としています。
この技術を DLBCL の被験者におけるエンザスタウリンの完了した研究からアーカイブされた DNA サンプルに適用することで、Denovo は、研究治療が生存を大幅に延長した被験者を確実に特定する体細胞バイオマーカーを特定しました。 エンザスタウリンは経口セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤であり、PKC、ホスホイノシチド 3-キナーゼ (PI3K)、および AKT 経路を標的として、腫瘍細胞の増殖を阻害し、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導し、腫瘍誘発性の血管新生を抑制します。
現在の研究の目的は、エンザスタウリンを R-CHOP 免疫化学療法に追加した場合の、DLBCL 患者の豊富な集団の最前線治療における生存への影響を前向きに評価することです。
Enzastaurin、非環式 bisindolylmaleimide、PKC β の強力な選択的阻害剤です。 臨床的に達成された血漿濃度では、エンザスタウリンとその代謝産物は、PKC だけでなく PI3K/AKT 経路を介したシグナル伝達も抑制します。これらの経路は、腫瘍による血管新生、および腫瘍細胞の生存と増殖を促進します。 したがって、エンザスタウリンによるシグナル伝達経路の阻害は、ser9 でのグリコーゲン合成酵素キナーゼ 3 ベータ (GSK3-ベータ) のリン酸化を抑制し、細胞死 (アポトーシス) を誘導し、ヒト結腸癌、神経膠芽腫およびリンパ腫の培養細胞株の増殖を抑制します。 ヒトの臨床研究と同様の暴露レベルを達成するためのエンザスタウリンの経口投与は、血管内皮増殖因子 (VEGF) によって誘導される血管新生と、ヒトの結腸癌および神経膠芽腫の異種移植片の増殖を抑制します。 これらの研究は、エンザスタウリンが複数のメカニズムを通じて腫瘍増殖を抑制できることを実証しています: 腫瘍細胞死を誘導する直接効果、腫瘍細胞増殖を抑制する直接効果、および腫瘍誘発血管新生を抑制する間接効果。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
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Alabama
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Huntsville、Alabama、アメリカ、35805
- Oncology Specialties: Clearview Cancer Institute
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Arizona
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Tucson、Arizona、アメリカ、85719
- University of Arizona
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Arkansas
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Little Rock、Arkansas、アメリカ、72205
- Central Arkansas Radiation Therapy Institute
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California
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Rancho Mirage、California、アメリカ、92270
- Desert Hematology
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Illinois
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Maywood、Illinois、アメリカ、60153
- Loyola University Medical Center
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Peoria、Illinois、アメリカ、61615
- Illinois CancerCare
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、アメリカ、46202
- Indiana University
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Kentucky
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Louisville、Kentucky、アメリカ、40241
- Norton Cancer Institute Oncology Practices - St. Matthews Location
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、アメリカ、55905
- Mayo Clinic, Rochester
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、アメリカ、63104
- Saint Louis University
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Springfield、Missouri、アメリカ、65806
- Mercy Research
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Nevada
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Las Vegas、Nevada、アメリカ、89169
- Comprehensive Cancer Centers of Nevada
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New Hampshire
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Lebanon、New Hampshire、アメリカ、03766
- Norris Cotton Cancer Center Dartmouth-Hitchcock Medical Center
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New Jersey
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Morristown、New Jersey、アメリカ、07960
- Summit Medical Group
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Morristown、New Jersey、アメリカ、07972
- Atlantic Health System/ Morristown Meeical Center
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New York
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Hawthorne、New York、アメリカ、10595
- New York Medical College
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New York、New York、アメリカ、10029
- ICAHN School of Medicine at Mount Sinai
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Stony Brook、New York、アメリカ、11794
- Stony Brook Cancer Center
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Ohio
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Canton、Ohio、アメリカ、44708
- Hematology & Oncology Associates, Inc.
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Massillon、Ohio、アメリカ、44646
- Tri-County Hematology & Oncology Associates, Inc.
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Toledo、Ohio、アメリカ、43623
- Toledo Clinic Cancer Centers
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Texas
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Dallas、Texas、アメリカ、75235
- University of Texas Southwestern Medical Center - Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center
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Houston、Texas、アメリカ、77024
- Oncology Consultants: Memorial City
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98104
- Swedish Cancer Institute
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Seattle、Washington、アメリカ、98109
- Seattle Cancer Center Alliance
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Wisconsin
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Madison、Wisconsin、アメリカ、53792
- University of Wisconsin Hospital and Clinics
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Milwaukee、Wisconsin、アメリカ、53215
- Vince Lombardi Cancer Center (Aurora St. Luke's Medical Center)
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Beijing、中国、100142
- Beijing Cancer Hospital
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Beijing、中国、100191
- Peking University Third Hospital (Hematology Dept)
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Changchun、中国、130012
- JiLin Cancer Hospital（Lymphoma hematology Dept)
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Chengdu、中国、637400
- West China Hospital of Sichuan University (Hematology Dept)
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Dalian、中国、116044
- Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University
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Guangzhou、中国、510080
- Guangdong General Hospital
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Hangzhou、中国、310022
- ZheJiang Cancer Hospital ( Lymphoma Dept)
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Harbin、中国、150081
- Harbin Medical University Cancer Hospital (Oncology Internal)
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Shanghai、中国、200032
- Fudan University Shanghai Cancer Hospital
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Tianjin、中国、300060
- Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital
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Zhengzhou、中国、450003
- HeNan Cancer Hospital (Hematology Dept)
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Zhengzhou、中国、450052
- The First Affiliated Hospital of ZhengZhou University (Oncology Dept)
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準
- -18歳以上の男性または女性で、インフォームドコンセントを提供できる。
- WHO分類（2016）に基づくCD20陽性DLBCLの組織学的に確認された診断;診断は登録サイトで確認する必要があります。 -MYCおよびBCL2および/またはBCL6再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫の被験者 および高悪性度B細胞リンパ腫、NOSは適格です。
- -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0、1、または2。
- -少なくとも3の国際予後指数（IPI）スコア。
- 推定余命は少なくとも 12 週間です。
-次のような適切な臓器機能（無作為化前の14日以内）：
- 肝臓：総ビリルビンが正常上限の1.5倍以下（ULN）。 -アラニントランスアミナーゼ（ALT）およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）がULNの1.5倍以下（肝臓が関与している場合はULNの5倍未満）
- 腎臓：Cockcroft-Gault式によるクレアチニンクリアランス＞50mL/分
- 骨髄：血小板≧75×109/L、絶対好中球数（ANC）≧1.5×109/L、ヘモグロビン≧10g/dL。 (血小板 ≥50 x 109/L、ANC ≥1.0 x 109/L、ヘモグロビン ≥8 g/dL は、骨髄への関与が文書化されている場合に許可されます)
-生殖能力のある男性または女性は、承認された避妊方法（たとえば、子宮内避妊器具（IUD）、経口避妊薬、バリアデバイスなど）を研究治療の中止中および中止後3か月間使用する意思がある必要があります。 出産の可能性のある女性は、無作為化前の7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。
- 男性は、精管切除を受け、精管切除後の精液分析によって無菌であることが確認されていない限り、生殖能力があると見なされます。
- 女性は、子宮摘出術および/または不妊手術を受けていない限り（デバイスのラベルに従って確認された両側卵巣摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵管閉塞手順の少なくとも6週間後）、または閉経後の状態に達していない限り、生殖能力があると見なされます(少なくとも 45 歳の女性で、12 か月以上連続して通常の月経が停止していることと定義されます)。
- -心エコー検査または核医学マルチゲートスキャンによる左室駆出率≥50％。
- 錠剤を飲み込める必要があります。
- -研究プロトコル手順に準拠できる必要があります。
- -将来の可能性のあるバイオマーカーおよび疾患分析のために血液を保存することに同意します。
- -全身治療前のDLBCL腫瘍生検組織/スライドが利用可能であり、提出する意思がある必要があります 中央病理学のレビュー。
除外基準
- -過去30日以内に治験薬による治療を受けました。
- -リンパ腫に対する放射線またはその他の全身性抗がん治療を受けている、または受けたことがある（最大7日間のコルチコステロイドが許可されますが、適格IPIの決定および画像スキャンの後に投与する必要があります）。
- -無痛性リンパ腫または濾胞性グレード3bリンパ腫の病歴。
- 原発性縦隔（胸腺）大細胞型B細胞リンパ腫。
- B細胞リンパ腫、分類不能、特徴あり。 DLBCL と古典的ホジキンリンパ腫の中間。
- バーキットリンパ腫。
- 妊娠中または授乳中。
- -既知の中枢神経系（CNS）の関与。
- -治験責任医師の裁量に基づく重大な随伴性障害。活動性細菌、真菌、またはウイルス感染を含むがこれらに限定されず、研究への参加と相容れない。
- 2番目の原発性悪性腫瘍（適切に治療された非黒色腫皮膚がんを除く）; -過去に別の悪性腫瘍を患っていたが、5年以上無病であった被験者、および限局性悪性腫瘍を治癒目的で治療し、2年以上無病であった被験者は適格です。
- -研究療法の開始前7日以内のCYP3A4の強力な誘導剤または中等度または強力な阻害剤の使用、または研究療法での使用が予想される要件。
- -QT延長症候群の個人または直近の家族歴、スクリーニング時のQTc間隔> 450ミリ秒（男性）または> 470ミリ秒（女性）（フリデリシア補正式、QTcFを使用してQTcを計算することをお勧めします：セクション6.2.1を参照）、または病歴原因不明の失神。
- -研究療法の開始前の7日以内にQT / QTc間隔を延長できる薬物の使用、または研究療法での使用が予想される要件。
- -モノクローナル抗体療法に対する重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の病歴。
- -進行性多巣性白質脳症の確定診断。
- -進行中のグレード2以上の末梢神経障害。
- -次の心臓障害のいずれかを持っている：コントロールされていない高血圧、不安定狭心症、1日目から8週間以内の心筋梗塞、NYHAグレード2以上のうっ血性心不全、1日目から1年以内の投薬を必要とする心室性不整脈、NYHAグレード2以上の末梢血管疾患.
- -研究1日目から28日以内に生ワクチンを接種した。
- HIV陽性。
- HCV-RNAが陽性のHCVに対する抗体によって示される慢性C型肝炎感染の証拠。
-次のいずれかによって示される慢性B型肝炎感染の証拠：
- HBsAg+または
- HBV-DNA+ を伴う HBcAb+ (検出可能な量はすべて陽性と見なされます)
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：R-Chop + Enzastaurin
R-CHOP + エンザスタウリン治療群の対象には、R-CHOP (リツキシマブ-375 mg/m2 静脈内、シクロホスファミド-750 mg/m2 静脈内、ドキソルビシン-50 mg/m2 静脈内、ビンクリスチン-1.4 mg/m2 静脈内) が投与されます。 指示に従って、プレドニゾン-100 mg (最大2 mg)、および2日目に1125 mgのエンザスタウリン負荷用量を加え、その後毎日500 mgを投与しました。 治療の組み合わせ段階が完了した後、被験者はPET-CTを使用して再評価され、その後、各被験者の治療の割り当ては盲検にされません。 Lugano分類により調査官の裁量でCRまたはPRを持っているEnzaStaurin Armにランダム化された被験者は、最大2年間、500 mg/日（1日1回1回1錠）で継続的に継続的に単一省エンザスタウリンを提供されます。 エンザスタウリンの腕の他のすべての被験者は、それ以上の研究治療と研究のフォローアップ段階への移行を受けません。これらの被験者は、回答評価に基づいて標準的なケアを受けます。 |
R-CHOP + エンザスタウリン (Kinenza®) 125 mg
他の名前：
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プラセボコンパレーター：R-Chop +プラセボ
R-Chop +プラセボアームの被験者には、R-Chop（Rituximab-375 Mg/M2 i.v.、Cyclophosphamide-750 mg/M2 i.v.、doxorubicin-50 mg/m2 i.v.、vincristine-1.4 mg/mg/m2 i.v.を受け取ります。 （2 mgの最大）、およびプレドニゾン-100 mg p.o.）、指示に加えて、エンザスタウリン群の被験者と同じ数の錠剤。 治療の組み合わせ段階が完了した後、被験者はPET-CTを使用して再評価され、その後、各被験者の治療の割り当ては盲検にされません。 プラセボアームにランダム化されたすべての被験者は、それ以上の研究治療と研究のフォローアップ段階への移行を受けません。これらの被験者は、回答評価に基づいて標準的なケアを受けます。 |
R-CHOP + プラセボ
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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DGM1™ バイオマーカーを持つ被験者の全生存率
時間枠：主な結果は 12 か月後に評価されました。
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この研究の主な目的は、DGM1™ バイオマーカーを保有する未治療の高リスク DLBCL 患者の全生存期間に対する R-CHOP/エンザスタウリンと R-CHOP 単独の効果を比較することです。
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主な結果は 12 か月後に評価されました。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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DGM1 バイオマーカーの状態に関係なく、高リスク DLBCL を有する未治療の対象において、R-CHOP にエンザスタウリンを追加することの全生存者に対する効果を決定する。
時間枠：12か月で評価された二次的な結果。
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この研究の副次的成果は、DGM1 バイオマーカーの状態に関係なく、高リスク DLBCL を有する未治療の被験者において、R-CHOP にエンザスタウリンを追加した場合の OS に対する影響を判定することです。
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12か月で評価された二次的な結果。
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有効性の予測因子としての色尿症の存在
時間枠：3.5年
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尿の色は中央研究所によって分析され、尿の赤みがかった変色の被験者について全生存が決定されます。
尿の化学プロファイルを定義するために、テストを実施できます。
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3.5年
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協力者と研究者
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出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
エンザスタウリン塩酸塩の臨床試験
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Zhejiang Provincial People's HospitalShandong Suncadia Medicine Co., Ltd.募集