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게놈 바이오마커 DGM1™을 사용하여 DLBCL 환자에서 엔자스타우린 + R-CHOP를 평가하기 위한 연구

2022년 7월 28일 업데이트: Denovo Biopharma LLC

새로운 게놈 바이오마커 DGM1™을 보유한 고위험 미만성 거대 B세포 림프종을 앓고 있는 치료 경험이 없는 피험자에서 엔자스타우린 플러스 R-CHOP 대 R-CHOP의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 무작위 3상 연구

이 무작위, 위약 대조 3상 연구는 고위험 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)이 있는 약 235명의 치료 경험이 없는 피험자를 등록할 계획입니다. 피험자는 R-CHOP + 엔자스타우린 또는 R CHOP(유도 중 위약 추가)에 1:1로 무작위 배정됩니다. 모든 피험자는 최대 6주기(주기당 3주)의 치료를 받게 됩니다. PET/CT는 치료 종료 시 방사선학적 반응을 평가하는 데 사용됩니다. 각 피험자의 치료 할당은 치료의 초기 단계 후에 맹검 해제됩니다. 엔자스타우린군에 무작위로 배정되어 반응이 있는 피험자는 추가로 최대 2년 동안 연구 약물의 유지 치료를 받게 됩니다.

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

상세 설명

미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)은 비호지킨 림프종 중 가장 흔하며 전체 사례의 30~40%를 차지합니다. DLBCL의 발생률은 일반적으로 나이가 들면서 증가하며 모든 환자의 약 절반이 진단 당시 60세 이상입니다.

DLBCL은 침습성 림프종으로 분류되며 이는 임상 경과가 급속히 진행되어 사망에 이를 수 있음을 의미합니다. 그럼에도 불구하고 DLBCL 환자는 적절한 치료를 통해 완치될 수 있습니다. DLBCL에 대한 현재 치료 표준 치료는 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(NCCN 치료 가이드라인)의 안트라사이클린 함유 병용 화학요법 요법에 추가된 리툭시맙으로 구성됩니다. 이 요법을 R-CHOP 면역화학요법이라고 합니다. 전체적으로 DLBCL의 경우, R-CHOP 면역화학요법은 약 60%의 완치율을 가져왔습니다. 그러나 개별 환자의 경우 5년 생존율은 저위험 환자의 경우 90%에서 고위험 환자의 경우 50% 미만까지 다양할 수 있습니다.

가장 중요한 것은 R-CHOP 요법에 불응하는 대상체의 경우 10% 미만이 2차 요법으로 지속적인 관해를 달성한다는 것입니다. 따라서 R-CHOP는 고위험 진행 단계 DLBCL에 대한 표준 치료법으로 남아 있지만 환자의 약 30-40%는 대부분 완전한 반응을 달성하지 못하거나 조기 재발로 일선 치료에 실패합니다. 앞으로 나아가고 이러한 환자의 결과를 개선하기 위한 필수 단계는 일선 R-CHOP 요법에 대한 완전 반응 속도를 높이는 것입니다.

이러한 이유로 R-CHOP 요법으로 환자의 예후가 좋지 않은 질병 특성을 정의하려는 시도에 많은 노력이 있었습니다. 종양의 분자 및 유전자 발현 프로파일링 및 다양한 임상적 예후 지표는 R-CHOP 면역화학요법에 실패할 위험이 더 높은 환자를 식별하는 데 사용되었습니다. 이 연구는 R-CHOP에 잘 반응하지 않는 환자의 하위 그룹을 식별했지만 현재까지 이러한 노력은 일선 치료에 대한 반응에서 실질적인 이득을 가져오지 못했습니다.

Denovo Biopharma(Denovo)는 이 어려운 문제에 대한 대체 접근 방식을 개척했습니다. Denovo는 농축 인구에서 관심 있는 약물(이 경우 엔자스타우린)을 재연구할 목적으로 특정 연구 치료에 반응한 피험자를 식별하는 체세포 바이오마커를 검출하기 위해 정교한 약물유전체학 테스트를 사용하는 모델을 개발했습니다.

Denovo는 DLBCL이 있는 대상에서 엔자스타우린에 대한 완료된 연구에서 보관된 DNA 샘플에 이 기술을 적용하여 연구 치료가 생존을 상당히 연장한 대상을 안정적으로 식별하는 체세포 바이오마커를 확인했습니다. 엔자스타우린은 PKC, PI3K(phosphoinositide 3-kinase) 및 AKT 경로를 표적으로 하는 경구 세린/트레오닌 키나아제 억제제로 종양 세포 증식을 억제하고 종양 세포 사멸을 유도하며 종양 유발 혈관신생을 억제합니다.

현재 연구의 목적은 DLBCL을 가진 풍부한 피험자 집단의 최전선 치료에서 R-CHOP 면역 화학 요법에 엔자스타우린을 추가하는 것이 생존에 미치는 영향을 전향적으로 평가하는 것입니다.

비고리형 비스인돌릴말레이미드인 엔자스타우린은 PKC-베타의 강력하고 선택적인 억제제입니다. 임상적으로 도달한 혈장 농도에서 엔자스타우린과 그 대사체는 PKC뿐만 아니라 PI3K/AKT 경로를 통해서도 신호를 억제합니다. 이러한 경로는 종양 유도 혈관 신생뿐만 아니라 종양 세포 생존 및 증식을 촉진합니다. 따라서, 엔자스타우린에 의한 신호 전달 경로의 억제는 ser9에서 GSK3-베타(glycogen synthase kinase 3 beta)의 인산화를 억제하고, 세포 사멸(apoptosis)을 유도하며, 인간 결장암, 교모세포종 및 림프종으로부터 배양된 세포주의 증식을 억제합니다. 인간 임상 연구에서와 유사한 노출 수준을 달성하기 위한 엔자스타우린의 경구 투여는 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 유도 혈관신생 및 인간 결장암 및 교모세포종 이종 이식편의 성장을 억제합니다. 이러한 연구는 엔자스타우린이 여러 메커니즘을 통해 종양 성장을 억제할 수 있음을 입증했습니다: 종양 세포 사멸 유도의 직접적인 효과, 종양 세포 증식 억제, 종양 유발 혈관신생 억제의 간접적 효과.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

256

단계

  • 3단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 미국
    • Alabama
      • Huntsville, Alabama, 미국, 35805
        • Oncology Specialties: Clearview Cancer Institute
    • Arizona
      • Tucson, Arizona, 미국, 85719
        • University of Arizona
    • Arkansas
      • Little Rock, Arkansas, 미국, 72205
        • Central Arkansas Radiation Therapy Institute
    • California
      • Rancho Mirage, California, 미국, 92270
        • Desert Hematology
    • Illinois
      • Maywood, Illinois, 미국, 60153
        • Loyola University Medical Center
      • Peoria, Illinois, 미국, 61615
        • Illinois CancerCare
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, 미국, 46202
        • Indiana University
    • Kentucky
      • Louisville, Kentucky, 미국, 40241
        • Norton Cancer Institute Oncology Practices - St. Matthews Location
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, 미국, 55905
        • Mayo Clinic, Rochester
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, 미국, 63104
        • Saint Louis University
      • Springfield, Missouri, 미국, 65806
        • Mercy Research
    • Nevada
      • Las Vegas, Nevada, 미국, 89169
        • Comprehensive Cancer Centers of Nevada
    • New Hampshire
      • Lebanon, New Hampshire, 미국, 03766
        • Norris Cotton Cancer Center Dartmouth-Hitchcock Medical Center
    • New Jersey
      • Morristown, New Jersey, 미국, 07960
        • Summit Medical Group
      • Morristown, New Jersey, 미국, 07972
        • Atlantic Health System/ Morristown Meeical Center
    • New York
      • Hawthorne, New York, 미국, 10595
        • New York Medical College
      • New York, New York, 미국, 10029
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
      • Stony Brook, New York, 미국, 11794
        • Stony Brook Cancer Center
    • Ohio
      • Canton, Ohio, 미국, 44708
        • Hematology & Oncology Associates, Inc.
      • Massillon, Ohio, 미국, 44646
        • Tri-County Hematology & Oncology Associates, Inc.
      • Toledo, Ohio, 미국, 43623
        • Toledo Clinic Cancer Centers
    • Texas
      • Dallas, Texas, 미국, 75235
        • University of Texas Southwestern Medical Center - Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center
      • Houston, Texas, 미국, 77024
        • Oncology Consultants: Memorial City
    • Washington
      • Seattle, Washington, 미국, 98104
        • Swedish Cancer Institute
      • Seattle, Washington, 미국, 98109
        • Seattle Cancer Center Alliance
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, 미국, 53792
        • University of Wisconsin Hospital and Clinics
      • Milwaukee, Wisconsin, 미국, 53215
        • Vince Lombardi Cancer Center (Aurora St. Luke's Medical Center)
  • 중국
      • Beijing, 중국, 100142
        • Beijing Cancer Hospital
      • Beijing, 중국, 100191
        • Peking University Third Hospital (Hematology Dept)
      • Changchun, 중국, 130012
        • JiLin Cancer Hospital（Lymphoma hematology Dept)
      • Chengdu, 중국, 637400
        • West China Hospital of Sichuan University (Hematology Dept)
      • Dalian, 중국, 116044
        • Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University
      • Guangzhou, 중국, 510080
        • Guangdong General Hospital
      • Hangzhou, 중국, 310022
        • ZheJiang Cancer Hospital ( Lymphoma Dept)
      • Harbin, 중국, 150081
        • Harbin Medical University Cancer Hospital (Oncology Internal)
      • Shanghai, 중국, 200032
        • Fudan University Shanghai Cancer Hospital
      • Tianjin, 중국, 300060
        • Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital
      • Zhengzhou, 중국, 450003
        • HeNan Cancer Hospital (Hematology Dept)
      • Zhengzhou, 중국, 450052
        • The First Affiliated Hospital of ZhengZhou University (Oncology Dept)

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 이상 (성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

포함 기준

  1. 18세 이상의 남성 또는 여성이며 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있습니다.
  2. WHO 분류에 기초한 CD20-양성 DLBCL의 조직학적으로 확인된 진단(2016); 등록 사이트에서 진단을 확인해야 합니다. MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 재배열이 있는 고급 B 세포 림프종 및 고급 B 세포 림프종, NOS가 있는 피험자가 적합합니다.
  3. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0, 1 또는 2.
  4. 국제 예후 지수(IPI) 점수가 3 이상입니다.
  5. 예상 수명은 최소 12주입니다.

  6. 다음과 같은 적절한 장기 기능(무작위화 전 14일 이내):

    1. 간: 총 빌리루빈 ≤1.5배 정상 상한치(ULN); 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 및 아스파테이트 트랜스아미나제(AST) ≤1.5배 ULN(간 침범의 경우 ULN의 <5배)
    2. 신장: Cockcroft-Gault 방정식에 의한 >50 mL/min의 크레아티닌 청소율
    3. 골수: 혈소판 ≥75 x 109/L, 절대 호중구 수(ANC) ≥1.5 x 109/L, 헤모글로빈 ≥10g/dL. (혈소판 ≥50 x 109/L, ANC ≥1.0 x 109/L, 골수 침범이 기록된 경우 헤모글로빈 ≥8 g/dL 허용)

  7. 생식 가능성이 있는 남성 또는 여성은 연구 치료 중단 중 및 중단 후 3개월 동안 승인된 피임 방법(예: 자궁 내 장치(IUD), 피임약 또는 장벽 장치)을 기꺼이 사용해야 합니다. 가임 여성은 무작위 배정 전 7일 이내에 혈청 임신 검사 결과 음성이어야 합니다.

    1. 남성은 정관 절제술을 받고 정관 절제술 후 정액 분석으로 불임이 확인되지 않는 한 생식 가능성이 있는 것으로 간주됩니다.
    2. 여성은 자궁 절제술 및/또는 외과적 불임 수술(장치의 라벨에 따라 확인된 양측 난소 절제술, 양측 난관 결찰 또는 양측 난관 폐색 절차 후 최소 6주 후) 또는 폐경 후 상태에 도달하지 않는 한 생식 가능성이 있는 것으로 간주됩니다. (적어도 45세 이상의 여성에서 연속 12개월 이상 정기적인 생리가 중단되는 것으로 정의됨).
  8. 심초음파 또는 핵의학 다중 게이트 스캔에서 좌심실 박출률 ≥50%.
  9. 정제를 삼킬 수 있어야 합니다.
  10. 연구 프로토콜 절차를 준수할 수 있어야 합니다.
  11. 가능한 향후 바이오마커 및 질병 분석을 위해 혈액을 보관하는 데 기꺼이 동의합니다.
  12. 중앙 병리학 검토를 위해 사전 전신 치료 DLBCL 종양 생검 조직/슬라이드를 제출할 수 있고 제출할 의향이 있어야 합니다.

제외 기준

  1. 지난 30일 이내에 연구용 약물로 치료를 받은 경우.
  2. 림프종에 대한 방사선 또는 기타 전신 항암 치료를 받았거나 받았음(최대 7일의 코르티코스테로이드가 허용되지만 적격성 IPI 결정 및 영상 스캔 후에 투여해야 함).
  3. 무통성 림프종 또는 여포성 등급 3b 림프종의 병력.
  4. 원발성 종격동(흉선) 대형 B 세포 림프종.
  5. 특징이 있는 분류할 수 없는 B 세포 림프종. DLBCL과 고전적 Hodgkin 림프종의 중간.
  6. 버킷 림프종.
  7. 임신 또는 모유 수유.
  8. 알려진 중추신경계(CNS) 침범.
  9. 활성 세균, 진균 또는 바이러스 감염을 포함하되 이에 국한되지 않고 연구 참여에 부적합한 조사자의 재량에 따른 모든 유의한 수반 장애.
  10. 두 번째 원발성 악성 종양(적절하게 치료된 비흑색종 피부암 제외), 과거에 또 다른 악성종양을 앓았지만 5년 이상 질병이 없는 대상체 및 치료 의도로 치료되고 2년 이상 동안 질병이 없는 국소 악성종양을 가진 대상체가 적격입니다.
  11. 연구 요법 시작 전 7일 이내에 CYP3A4의 강력한 유도제 또는 중등도 또는 강력한 억제제의 사용 또는 연구 요법에 대한 사용이 예상되는 요구 사항.
  12. 긴 QT 증후군의 개인 또는 직계 가족력, 스크리닝 시 QTc 간격 >450msec(남성) 또는 >470msec(여성)(QTc는 Fridericia 보정 공식, QTcF: 섹션 6.2.1 참조)을 사용하여 계산하도록 권장됨) 또는 병력 설명할 수 없는 실신.
  13. 연구 요법 시작 전 7일 이내에 QT/QTc 간격을 연장할 수 있는 임의의 약물 사용 또는 연구 요법에 사용하기 위한 예상 요구 사항.
  14. 단클론 항체 요법에 대한 심각한 알레르기 또는 아나필락시스 반응의 병력.
  15. 진행성 다발성 백질뇌병증 진단 확정.
  16. 진행 중인 등급 2 이상의 말초 신경병증.
  17. 다음과 같은 심장 질환이 있는 경우: 조절되지 않는 고혈압, 불안정 협심증, 1일 8주 이내의 심근경색증, NYHA 2등급 이상의 울혈성 심부전, 1년 1일 이내 약물 치료가 필요한 심실 부정맥, NYHA 2등급 이상의 말초 혈관 질환 .
  18. 연구 제1일로부터 28일 이내에 생백신을 받았다.
  19. HIV 양성.
  20. 양성 HCV-RNA가 있는 HCV에 대한 항체로 표시되는 만성 C형 간염 감염의 증거.

  21. 다음 중 하나로 표시되는 만성 B형 간염 감염의 증거:

    1. HBsAg+ 또는
    2. HBV-DNA+가 포함된 HBcAb+(검출 가능한 모든 양은 양성으로 간주됨)

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 무작위
  • 중재 모델: 병렬 할당
  • 마스킹: 삼루타

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
활성 비교기: R-CHOP + 엔자스타우린 염산염
R-CHOP + 엔자스타우린 병기의 피험자는 R-CHOP(리툭시맙-375 mg/m2 i.v., 시클로포스파미드-750 mg/m2 i.v., 독소루비신-50 mg/m2 i.v., Vincristine-1.4 mg/m2 i.v. (최대 2 mg), 및 프레드니손-100 mg p.o.), 지시된 대로, 2일차에 엔자스타우린 1125 mg 로딩 용량에 이어 매일 500 mg.
의약품: 엔자스타우린 염산염
R-CHOP + 엔자스타우린(Kinenza®) 125mg
다른 이름들:
  • 키넨자®
위약 비교기: R-CHOP + 위약
R-CHOP + 위약군 피험자는 R-CHOP(Rituximab-375 mg/m2 i.v., Cyclophosphamide-750 mg/m2 i.v., Doxorubicin-50 mg/m2 i.v., Vincristine-1.4 mg/m2 i.v. (최대 2 mg), 및 프레드니손-100 mg p.o.), 엔자스타우린 암에서 대상체와 동일한 수의 정제를 지시에 따라 추가함.
다른: R-CHOP + 위약
R-CHOP + 위약
다른 이름들:
  • 위약

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
DGM1™ 바이오마커를 보유한 피험자의 전체 생존
기간: 3.5년
이 연구의 1차 목적은 DGM1™ 바이오마커를 소유한 DLBCL이 있는 치료 경험이 없는 고위험 피험자의 전체 생존에 대한 R-CHOP/엔자스타우린 대 R-CHOP 단독의 효과를 비교하는 것입니다.
3.5년

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
DGM1™ 바이오마커를 보유하지 않은 피험자의 전체 생존
기간: 3.5년
이 연구의 2차 목적은 DGM1™ 바이오마커를 보유하지 않은 DLBCL을 가진 치료 경험이 없는 고위험 피험자의 전체 생존에 대한 R-CHOP/엔자스타우린 대 R-CHOP 단독의 효과를 비교하는 것입니다.
3.5년
부작용/심각한 부작용, 바이탈 사인의 변화, ECG 결과, 실험실 결과 및 신체 검사 소견을 베이스라인에서 평가하여 엔자스타우린의 안전성
기간: 3.5년

안전성 분석에는 다음이 포함됩니다.

  • 노출 정도 요약
  • 필요한 수혈 횟수 요약
  • 이상 반응, 심각한 이상 반응 및 이상 반응 비율로 인해 중단한 피험자 요약
  • 실험실 결과 요약 및 기준선으로부터의 변화
  • QTc 데이터 요약 및 ICH E14에 따른 베이스라인 대비 변화
  • 기타 관련 안전 관찰 요약
  • CTCAE v4.03을 사용하여 최대 CTCAE 등급 및 연구 약물과의 관계에 따른 실험실 및 비실험실 부작용 목록
3.5년

기타 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
효능의 예측 인자로서 색뇨증의 존재
기간: 3.5년
소변 색깔은 중앙 실험실에서 분석하고 전체 생존율은 소변이 붉게 변색된 피험자에 대해 결정됩니다. 테스트는 소변의 화학적 프로필을 정의하기 위해 수행될 수 있습니다.
3.5년

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Denovo Biopharma LLC

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2018년 3월 20일

기본 완료 (실제)

2022년 7월 12일

연구 완료 (실제)

2022년 7월 12일

연구 등록 날짜

최초 제출

2017년 8월 18일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2017년 8월 23일

처음 게시됨 (실제)

2017년 8월 28일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2022년 8월 1일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2022년 7월 28일

마지막으로 확인됨

2022년 7월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • DB102-02

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

아니

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

예

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

미만성 거대 B세포 림프종에 대한 임상 시험

엔자스타우린 염산염에 대한 임상 시험

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스폰서 및 공동 작업자

건강 상태

약물 개입

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약물 개입

식이 보충제

스폰서 / 협력자

위치

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