Estudo para avaliar Enzastaurina + R-CHOP em indivíduos com DLBCL com o biomarcador genômico DGM1™
Um estudo randomizado de fase 3 para avaliar a eficácia e a segurança de Enzastaurina mais R-CHOP versus R-CHOP em indivíduos sem tratamento prévio com linfoma difuso de células B grandes de alto risco que possuem o novo biomarcador genômico DGM1™
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) é o mais comum dos linfomas não-Hodgkin, representando entre 30%-40% de todos os casos. A incidência de DLBCL geralmente aumenta com a idade e aproximadamente metade de todos os pacientes tem mais de 60 anos no momento do diagnóstico.
DLBCL é classificado como um linfoma agressivo, o que significa que seu curso clínico pode progredir rapidamente para a morte. No entanto, pacientes com DLBCL podem ser curados com o tratamento adequado. O padrão atual de tratamento para DLBCL consiste em rituximabe adicionado ao regime de quimioterapia combinada contendo antraciclina de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (Diretrizes de tratamento da NCCN). Este regime é referido como imunoquimioterapia R-CHOP. Para DLBCL como um todo, a imunoquimioterapia R-CHOP resultou em taxas de cura de aproximadamente 60%. No entanto, para pacientes individuais, as taxas de sobrevida de 5 anos podem variar de 90% para pacientes de baixo risco a menos de 50% para pacientes de alto risco.
Mais importante, para aqueles indivíduos refratários à terapia R-CHOP, menos de 10% alcançam uma remissão duradoura com a terapia secundária. Assim, enquanto o R-CHOP continua sendo o tratamento padrão para DLBCL de alto risco e estágio avançado, aproximadamente 30-40% dos pacientes falham na terapia de primeira linha, com a maioria não alcançando resposta completa ou com recaída precoce. Um passo essencial para avançar e melhorar os resultados desses pacientes é aumentar a taxa de resposta completa à terapia R-CHOP de primeira linha.
Por esta razão, tem havido um grande esforço na tentativa de definir as características da doença que predispõem os pacientes a um pior prognóstico com a terapia R-CHOP. O perfil de expressão molecular e gênica de tumores e uma variedade de índices prognósticos clínicos foram usados para identificar pacientes com maior risco de falha na imunoquimioterapia R-CHOP. Embora este trabalho tenha identificado subgrupos de pacientes que não respondem bem ao R-CHOP, até o momento esses esforços não resultaram em ganhos substanciais na resposta à terapia de primeira linha.
A Denovo Biopharma (Denovo) foi pioneira em uma abordagem alternativa para esse problema desafiador. A Denovo desenvolveu um modelo que emprega testes farmacogenômicos sofisticados para detectar biomarcadores somáticos que identificam os indivíduos que responderam a um determinado tratamento do estudo com o objetivo de reestudar a droga de interesse, neste caso a enzastaurina, em uma população enriquecida.
Aplicando esta tecnologia a amostras de DNA arquivadas de estudos concluídos de enzastaurina em indivíduos com DLBCL, a Denovo identificou um biomarcador somático que identificou de forma confiável indivíduos para os quais o tratamento do estudo prolongou significativamente a sobrevida. A enzastaurina é um inibidor oral de serina/treonina quinase, que tem como alvo as vias PKC, fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) e AKT para inibir a proliferação de células tumorais, induzir apoptose de células tumorais e suprimir a angiogênese induzida por tumor.
O objetivo do estudo atual é avaliar prospectivamente o efeito na sobrevida da adição de enzastaurina à imunoquimioterapia R-CHOP no tratamento de primeira linha de uma população enriquecida de indivíduos com DLBCL.
A enzastaurina, uma bisindolilmaleimida acíclica, é um inibidor potente e seletivo da PKC-beta. Em concentrações plasmáticas alcançadas clinicamente, a enzastaurina e seus metabólitos suprimem a sinalização não apenas pela PKC, mas também pela via PI3K/AKT; essas vias promovem a angiogênese induzida por tumor, bem como a sobrevivência e proliferação de células tumorais. Consequentemente, a inibição das vias de sinalização pela enzastaurina suprime a fosforilação da glicogênio sintase quinase 3 beta (GSK3-beta) em ser9, induz a morte celular (apoptose) e suprime a proliferação em linhas celulares cultivadas de câncer de cólon humano, glioblastoma e linfomas. A dosagem oral com enzastaurina para atingir níveis de exposição semelhantes aos dos estudos clínicos em humanos suprime a angiogênese induzida pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e o crescimento de câncer de cólon humano e xenoenxertos de glioblastoma. Esses estudos demonstraram que a enzastaurina pode suprimir o crescimento tumoral através de múltiplos mecanismos: o efeito direto de induzir a morte de células tumorais, suprimindo a proliferação de células tumorais e o efeito indireto de suprimir a angiogênese induzida por tumor.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Beijing, China, 100142
- Beijing Cancer Hospital
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Beijing, China, 100191
- Peking University Third Hospital (Hematology Dept)
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Changchun, China, 130012
- JiLin Cancer Hospital（Lymphoma hematology Dept)
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Chengdu, China, 637400
- West China Hospital of Sichuan University (Hematology Dept)
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Dalian, China, 116044
- Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University
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Guangzhou, China, 510080
- Guangdong General Hospital
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Hangzhou, China, 310022
- ZheJiang Cancer Hospital ( Lymphoma Dept)
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Harbin, China, 150081
- Harbin Medical University Cancer Hospital (Oncology Internal)
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Shanghai, China, 200032
- Fudan University Shanghai Cancer Hospital
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Tianjin, China, 300060
- Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital
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Zhengzhou, China, 450003
- HeNan Cancer Hospital (Hematology Dept)
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Zhengzhou, China, 450052
- The First Affiliated Hospital of ZhengZhou University (Oncology Dept)
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Alabama
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Huntsville, Alabama, Estados Unidos, 35805
- Oncology Specialties: Clearview Cancer Institute
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Arizona
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Tucson, Arizona, Estados Unidos, 85719
- University of Arizona
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Arkansas
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Little Rock, Arkansas, Estados Unidos, 72205
- Central Arkansas Radiation Therapy Institute
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California
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Rancho Mirage, California, Estados Unidos, 92270
- Desert Hematology
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Illinois
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Maywood, Illinois, Estados Unidos, 60153
- Loyola University Medical Center
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Peoria, Illinois, Estados Unidos, 61615
- Illinois CancerCare
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
- Indiana University
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Kentucky
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Louisville, Kentucky, Estados Unidos, 40241
- Norton Cancer Institute Oncology Practices - St. Matthews Location
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic, Rochester
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63104
- Saint Louis University
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Springfield, Missouri, Estados Unidos, 65806
- Mercy Research
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Nevada
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Las Vegas, Nevada, Estados Unidos, 89169
- Comprehensive Cancer Centers of Nevada
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New Hampshire
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Lebanon, New Hampshire, Estados Unidos, 03766
- Norris Cotton Cancer Center Dartmouth-Hitchcock Medical Center
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New Jersey
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Morristown, New Jersey, Estados Unidos, 07960
- Summit Medical Group
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Morristown, New Jersey, Estados Unidos, 07972
- Atlantic Health System/ Morristown Meeical Center
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New York
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Hawthorne, New York, Estados Unidos, 10595
- New York Medical College
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New York, New York, Estados Unidos, 10029
- ICAHN School of Medicine at Mount Sinai
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Stony Brook, New York, Estados Unidos, 11794
- Stony Brook Cancer Center
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Ohio
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Canton, Ohio, Estados Unidos, 44708
- Hematology & Oncology Associates, Inc.
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Massillon, Ohio, Estados Unidos, 44646
- Tri-County Hematology & Oncology Associates, Inc.
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Toledo, Ohio, Estados Unidos, 43623
- Toledo Clinic Cancer Centers
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75235
- University of Texas Southwestern Medical Center - Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77024
- Oncology Consultants: Memorial City
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98104
- Swedish Cancer Institute
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98109
- Seattle Cancer Center Alliance
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Wisconsin
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Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53792
- University of Wisconsin Hospital and Clinics
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53215
- Vince Lombardi Cancer Center (Aurora St. Luke's Medical Center)
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão
- Homem ou mulher com pelo menos 18 anos de idade e capaz de fornecer consentimento informado.
- Diagnóstico confirmado histologicamente de DLBCL CD20 positivo com base na classificação da OMS (2016); o diagnóstico deve ser confirmado no local de inscrição. Indivíduos com linfoma de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6 e linfoma de células B de alto grau, NOS são elegíveis.
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
- Pontuação do Índice Prognóstico Internacional (IPI) de pelo menos 3.
- Expectativa de vida estimada de pelo menos 12 semanas.
Função adequada dos órgãos da seguinte forma (dentro de 14 dias antes da randomização):
- Hepático: bilirrubina total ≤1,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN); alanina transaminase (ALT) e aspartato transaminase (AST) ≤1,5 vezes o LSN (<5 vezes o LSN em caso de envolvimento hepático)
- Renal: depuração de creatinina >50 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault
- Medula óssea: plaquetas ≥75 x 109/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L, hemoglobina ≥10 g/dL. (Plaquetas ≥50 x 109/L, ANC ≥1,0 x 109/L, hemoglobina ≥8 g/dL permitido se envolvimento documentado da medula óssea)
Homens ou mulheres com potencial reprodutivo devem estar dispostos a usar um método contraceptivo aprovado (por exemplo, dispositivo intrauterino (DIU), pílulas anticoncepcionais ou dispositivo de barreira) durante e por 3 meses após a descontinuação do tratamento do estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo até 7 dias antes da randomização.
- Os homens são considerados com potencial reprodutivo, a menos que tenham sido submetidos a uma vasectomia e confirmados como estéreis por uma análise de sêmen pós-vasectomia.
- As mulheres são consideradas com potencial reprodutivo, a menos que tenham sido submetidas a histerectomia e/ou esterilização cirúrgica (pelo menos 6 semanas após uma ooforectomia bilateral, ligadura bilateral das trompas ou procedimento de oclusão bilateral das trompas que tenha sido confirmado de acordo com o rótulo do dispositivo) ou alcançado o status pós-menopausa (definido como cessação da menstruação regular por mais de 12 meses consecutivos em mulheres com pelo menos 45 anos de idade).
- Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50% por ecocardiografia ou exame multigated de medicina nuclear.
- Deve ser capaz de engolir comprimidos.
- Deve ser capaz de cumprir os procedimentos do protocolo do estudo.
- Disposto a consentir em ter sangue armazenado para possível futuro biomarcador e análise de doenças.
- Deve ter disponível e disposto a enviar tecido/lâminas de biópsia de tumor DLBCL de tratamento pré-sistêmico para revisão de patologia central.
Critério de exclusão
- Recebeu tratamento com um medicamento experimental nos últimos 30 dias.
- Receber ou ter recebido radiação ou qualquer outro tratamento anticancerígeno sistêmico para linfoma (até 7 dias de corticosteróides são permitidos, mas devem ser administrados após determinação de IPI de elegibilidade e exames de imagem).
- História de linfoma indolente ou linfoma folicular Grau 3b.
- Linfoma mediastinal primário (tímico) de grandes células B.
- Linfoma de células B, inclassificável, com características. intermediário entre DLBCL e linfoma de Hodgkin clássico.
- Linfoma de Burkitt.
- Gravidez ou amamentação.
- Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC).
- Qualquer distúrbio concomitante significativo com base no critério do investigador, incluindo, entre outros, infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa, incompatível com a participação no estudo.
- Uma segunda malignidade primária (exceto câncer de pele não melanoma adequadamente tratado); indivíduos que tiveram outra malignidade no passado, mas estão livres de doença por mais de 5 anos, e indivíduos que tiveram uma malignidade localizada tratada com intenção curativa e livre de doença por mais de 2 anos são elegíveis.
- Uso de um indutor forte ou inibidor moderado ou forte de CYP3A4 dentro de 7 dias antes do início da terapia do estudo ou requisito esperado para uso na terapia do estudo.
- Histórico pessoal ou familiar imediato de síndrome do QT longo, intervalo QTc >450 mseg (homens) ou >470 mseg (mulheres) na triagem (recomendado que o QTc seja calculado usando a fórmula de correção de Fridericia, QTcF: consulte a Seção 6.2.1) ou um histórico de síncope inexplicável.
- Uso de qualquer medicamento que possa prolongar o intervalo QT/QTc dentro de 7 dias antes do início da terapia do estudo ou requisito esperado para uso na terapia do estudo.
- História de reação alérgica ou anafilática grave à terapia com anticorpos monoclonais.
- Diagnóstico confirmado de leucoencefalopatia multifocal progressiva.
- Neuropatia periférica contínua de grau 2 ou superior.
- Tiver qualquer um dos seguintes distúrbios cardíacos: hipertensão não controlada, angina instável, infarto do miocárdio dentro de 8 semanas do Dia 1, NYHA Grau 2 ou superior, insuficiência cardíaca congestiva, arritmia ventricular que requer medicação dentro de 1 ano do Dia 1, NYHA Grau 2 ou doença vascular periférica superior .
- Recebeu uma vacina viva dentro de 28 dias do dia 1 do estudo.
- HIV positivo.
- Evidência de infecção crônica por hepatite C indicada por anticorpo para HCV com HCV-RNA positivo.
Evidência de infecção crônica por hepatite B conforme indicado por:
- HBsAg+ ou
- HBcAb+ com HBV-DNA+ (qualquer quantidade detectável é considerada positiva)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: R-Chop + Enzastaurin
Os indivíduos no braço R-CHOP + enzastaurina receberão R-CHOP (Rituximabe-375 mg/m2 i.v., Ciclofosfamida-750 mg/m2 i.v., Doxorrubicina-50 mg/m2 i.v., Vincristina-1,4 mg/m2 i.v. (2 mg no máximo) e Prednisona-100 mg por via oral), conforme indicado, mais uma dose de ataque de 1125 mg de enzastaurina no Dia 2 seguida de 500 mg por dia. Após a conclusão da fase combinada do tratamento, os indivíduos serão reavaliados usando o PET-CT e, posteriormente, a atribuição de tratamento de cada sujeito será desolada. Os indivíduos randomizados ao braço enzastaurina que têm RC ou RP a critério do investigador pela classificação de Lugano receberão enzastaurina de agente único a 500 mg/dia (4 comprimidos uma vez ao dia) continuamente por até 2 anos adicionais. Todos os outros assuntos no braço da enzastaurina não receberão tratamento adicional de estudo e transição para a fase de acompanhamento do estudo; Esses sujeitos receberão padrão de atendimento com base em sua avaliação de resposta. |
R-CHOP + Enzastaurina (Kinenza®) 125 mg
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: R-Chop + placebo
Os indivíduos no braço R-CHOP + placebo receberão R-CHOP (Rituximabe-375 mg/m2 i.v., Ciclofosfamida-750 mg/m2 i.v., Doxorrubicina-50 mg/m2 i.v., Vincristina-1,4 mg/m2 i.v. (2 mg no máximo) e Prednisona-100 mg por via oral), conforme indicado, mais um número idêntico de comprimidos aos indivíduos no braço da enzastaurina. Após a conclusão da fase de combinação do tratamento, os indivíduos serão reavaliados usando PET-CT e, posteriormente, a atribuição de tratamento de cada sujeito não será cegada. Todos os indivíduos randomizados para o braço placebo não receberão nenhum tratamento adicional do estudo e farão a transição para a fase de acompanhamento do estudo; esses assuntos receberão atendimento padrão com base em sua avaliação de resposta. |
R-CHOP + placebo
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência geral em indivíduos que possuem o biomarcador DGM1 ™
Prazo: Resultado primário avaliado em 12 meses.
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O objetivo principal deste estudo é comparar o efeito de R-CHOP/enzastaurina versus R-CHOP sozinho na sobrevida global em indivíduos virgens de tratamento e de alto risco com DLBCL que possuem o biomarcador DGM1™.
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Resultado primário avaliado em 12 meses.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Para determinar o efeito sobre o sobrevivente geral da adição de enzastaurina a r-Chop em indivíduos ingênuos de tratamento com DLBCL de alto risco, independentemente do status de biomarcador DGM1.
Prazo: Resultado secundário avaliado aos 12 meses.
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O resultado secundário deste estudo é determinar o efeito na OS da adição de enzastaurina ao R-CHOP em indivíduos virgens de tratamento com DLBCL de alto risco, independentemente do status do biomarcador DGM1.
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Resultado secundário avaliado aos 12 meses.
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Presença de cromatúria como preditor de eficácia
Prazo: 3,5 anos
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A cor da urina será analisada pelo laboratório central e a sobrevida global será determinada para indivíduos com coloração avermelhada da urina.
Testes podem ser realizados para definir o perfil químico da urina.
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3,5 anos
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Colaboradores e Investigadores
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Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- DB102-02
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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