Studie zur Bewertung von Enzastaurin + R-CHOP bei Patienten mit DLBCL mit dem genomischen Biomarker DGM1™

Einschlusskriterien

1. Mann oder Frau mindestens 18 Jahre alt und in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben.
2. Histologisch bestätigte Diagnose eines CD20-positiven DLBCL basierend auf der WHO-Klassifikation (2016); die Diagnose muss am Aufnahmeort bestätigt werden. Patienten mit hochgradigem B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen und hochgradigem B-Zell-Lymphom, NOS, sind teilnahmeberechtigt.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.
4. International Prognostic Index (IPI)-Score von mindestens 3.
5. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.

6. Angemessene Organfunktion wie folgt (innerhalb von 14 Tagen vor Randomisierung):

   1. Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (ULN); Alanin-Transaminase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) ≤ 1,5-fache ULN (< 5-fache ULN bei Leberbeteiligung)
   2. Nieren: Kreatinin-Clearance von >50 ml/min nach Cockcroft-Gault-Gleichung
   3. Knochenmark: Blutplättchen ≥75 x 109/l, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 109/l, Hämoglobin ≥10 g/dl. (Thrombozyten ≥50 x 109/L, ANC ≥1,0 ​​x 109/L, Hämoglobin ≥8 g/dL erlaubt bei nachgewiesener Knochenmarkbeteiligung)

7. Mann oder Frau mit reproduktivem Potenzial, muss bereit sein, während und für 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung eine zugelassene Verhütungsmethode (z. B. Intrauterinpessar (IUP), Antibabypille oder Barrierevorrichtung) anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

   1. Männer gelten als reproduktionsfähig, es sei denn, sie wurden einer Vasektomie unterzogen und durch eine Samenanalyse nach der Vasektomie als steril bestätigt.
   2. Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie haben sich einer Hysterektomie und/oder chirurgischen Sterilisation unterzogen (mindestens 6 Wochen nach einer bilateralen Ovarektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einem bilateralen Tubenverschlussverfahren, das gemäß dem Etikett des Produkts bestätigt wurde) oder haben einen postmenopausalen Status erreicht (definiert als Ausbleiben der regelmäßigen Menstruation für mehr als 12 aufeinanderfolgende Monate bei Frauen im Alter von mindestens 45 Jahren).
8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥50 % durch Echokardiographie oder nuklearmedizinischen Multi-Gating-Scan.
9. Muss in der Lage sein, Tabletten zu schlucken.
10. Muss in der Lage sein, die Verfahren des Studienprotokolls einzuhalten.
11. Bereitschaft zur Einwilligung in die Aufbewahrung von Blut für mögliche zukünftige Biomarker- und Krankheitsanalysen.
12. Muss verfügbar und bereit sein, DLBCL-Tumorbiopsiegewebe / Objektträger für die präsystemische Behandlung zur zentralen pathologischen Überprüfung einzureichen.

Ausschlusskriterien

1. In den letzten 30 Tagen mit einem Prüfpräparat behandelt worden.
2. Empfangen oder Erhalten von Bestrahlung oder einer anderen systemischen Krebsbehandlung für Lymphome (Bis zu 7 Tage Kortikosteroide sind zulässig, müssen jedoch nach IPI-Bestimmung der Eignung und bildgebenden Scans verabreicht werden).
3. Vorgeschichte von indolentem Lymphom oder follikulärem Lymphom Grad 3b.
4. Primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom.
5. B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar, mit Merkmalen. intermediär zwischen DLBCL und klassischem Hodgkin-Lymphom.
6. Burkitt-Lymphom.
7. Schwangerschaft oder Stillzeit.
8. Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
9. Jede signifikante Begleiterkrankung nach Ermessen des Prüfarztes, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektionen, die mit der Teilnahme an der Studie unvereinbar ist.
10. Eine zweite primäre Malignität (außer angemessen behandeltem hellem Hautkrebs); Probanden, die in der Vergangenheit eine andere Malignität hatten, aber seit mehr als 5 Jahren krankheitsfrei sind, und Probanden, die eine lokalisierte Malignität hatten, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und seit mehr als 2 Jahren krankheitsfrei war, sind teilnahmeberechtigt.
11. Anwendung eines starken Induktors oder mäßigen oder starken Inhibitors von CYP3A4 innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studientherapie oder erwarteter Bedarf für die Anwendung während der Studientherapie.
12. Persönliche oder unmittelbare Familienanamnese mit langem QT-Syndrom, QTc-Intervall > 450 ms (Männer) oder > 470 ms (Frauen) beim Screening (empfohlen, dass QTc mit der Fridericia-Korrekturformel, QTcF, berechnet wird: siehe Abschnitt 6.2.1) oder eine Vorgeschichte einer unerklärlichen Synkope.
13. Verwendung eines Medikaments, das das QT/QTc-Intervall verlängern kann, innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studientherapie oder erwarteter Bedarf für die Verwendung während der Studientherapie.
14. Vorgeschichte einer schweren allergischen oder anaphylaktischen Reaktion auf eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern.
15. Bestätigte Diagnose einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie.
16. Anhaltende periphere Neuropathie Grad 2 oder höher.
17. Haben Sie eine der folgenden Herzerkrankungen: unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 8 Wochen nach Tag 1, kongestive Herzinsuffizienz NYHA-Grad 2 oder höher, ventrikuläre Arrhythmie, die innerhalb von 1 Jahr nach Tag 1 eine Medikation erfordert, periphere Gefäßerkrankung NYHA-Grad 2 oder höher .
18. Innerhalb von 28 Tagen nach Studientag 1 einen Lebendimpfstoff erhalten.
19. HIV-positiv.
20. Nachweis einer chronischen Hepatitis-C-Infektion, wie durch Antikörper gegen HCV mit positiver HCV-RNA angezeigt.

21. Nachweis einer chronischen Hepatitis-B-Infektion, wie angezeigt durch:

    1. HBsAg+ bzw
    2. HBcAb+ mit HBV-DNA+ (jede nachweisbare Menge gilt als positiv)