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使用基因组生物标志物 DGM1™ 评估 DLBCL 受试者中 Enzastaurin + R-CHOP 的研究

2022年7月28日 更新者：Denovo Biopharma LLC

一项随机 3 期研究，以评估 Enzastaurin 加 R-CHOP 与 R-CHOP 在具有新型基因组生物标志物 DGM1™ 的高危弥漫性大 B 细胞淋巴瘤初治受试者中的疗效和安全性

这项随机、安慰剂对照的 3 期研究计划招募大约 235 名患有高危弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的初治受试者。 受试者将以 1:1 的比例随机分配至 R-CHOP 加 enzastaurin 或 R CHOP（诱导期间加安慰剂）。 所有受试者将接受最多 6 个周期（每个周期 3 周）的治疗。 PET/CT 将用于评估治疗结束时的放射学反应。 每个受试者的治疗分配将在初始治疗阶段后揭盲。 随机分配到有反应的 enzastaurin 组的受试者将接受长达 2 年的研究药物维持治疗。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是非霍奇金淋巴瘤中最常见的一种，占所有病例的 30%-40%。 DLBCL 的发病率通常随着年龄的增长而增加，大约一半的患者在诊断时年龄超过 60 岁。

DLBCL 被归类为侵袭性淋巴瘤，这意味着其临床过程可迅速进展至死亡。 然而，DLBCL 患者可以通过适当的治疗治愈。 目前 DLBCL 的标准护理治疗包括在环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松的含蒽环类药物联合化疗方案中加入利妥昔单抗（NCCN 治疗指南）。 该方案称为 R-CHOP 免疫化疗。 对于整个 DLBCL，R-CHOP 免疫化学疗法的治愈率约为 60%。 然而，对于个别患者，5 年生存率的范围从低风险患者的 90% 到高风险患者的不到 50%。

最重要的是，对于那些对 R-CHOP 疗法难治的受试者，只有不到 10% 的受试者通过二次疗法获得持久缓解。 因此，虽然 R-CHOP 仍然是高风险、晚期 DLBCL 的标准治疗方法，但大约 30-40% 的患者一线治疗失败，大多数未达到完全反应或早期复发。 向前推进和改善这些患者的结果的一个重要步骤是提高对一线 R-CHOP 治疗的完全反应率。

出于这个原因，已经付出了大量努力来尝试定义使患者易患 R-CHOP 疗法预后较差的疾病特征。 肿瘤的分子和基因表达谱以及各种临床预后指标已被用于识别 R-CHOP 免疫化疗失败风险较高的患者。 虽然这项工作已经确定了对 R-CHOP 反应不佳的患者亚组，但迄今为止，这些努力并未在对一线治疗的反应中取得实质性进展。

Denovo Biopharma (Denovo) 开创了解决这一具有挑战性问题的替代方法。 Denovo 开发了一种模型，该模型采用复杂的药物基因组学测试来检测体细胞生物标志物，这些生物标志物可以识别那些对特定研究治疗有反应的受试者，目的是在丰富的人群中重新研究感兴趣的药物，在本例中为 enzastaurin。

将这项技术应用于 DLBCL 受试者完成的恩扎妥林研究的存档 DNA 样本，Denovo 已经确定了一种体细胞生物标志物，可以可靠地识别研究治疗显着延长生存期的受试者。 Enzastaurin 是一种口服丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，靶向 PKC、磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 和 AKT 通路，以抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，并抑制肿瘤诱导的血管生成。

本研究的目的是前瞻性评估在 R-CHOP 免疫化疗中加入 enzastaurin 对大量 DLBCL 受试者的一线治疗对生存的影响。

Enzastaurin 是一种无环双吲哚马来酰亚胺，是一种有效的选择性 PKC-β 抑制剂。 在临床达到的血浆浓度下，enzastaurin 及其代谢物不仅通过 PKC，而且通过 PI3K/AKT 途径抑制信号传导；这些途径促进肿瘤诱导的血管生成，以及肿瘤细胞的存活和增殖。 因此，enzastaurin 对信号通路的抑制会抑制糖原合酶激酶 3 β (GSK3-β) 在 ser9 位点的磷酸化，诱导细胞死亡（细胞凋亡），并抑制来自人结肠癌、胶质母细胞瘤和淋巴瘤的培养细胞系的增殖。 口服 enzastaurin 以达到与人类临床研究中相似的暴露水平，可抑制血管内皮生长因子 (VEGF) 诱导的血管生成以及人类结肠癌和胶质母细胞瘤异种移植物的生长。 这些研究表明enzastaurin可以通过多种机制抑制肿瘤生长：直接作用是诱导肿瘤细胞死亡，抑制肿瘤细胞增殖，间接作用是抑制肿瘤诱导的血管生成。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

256

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 中国
      • Beijing、中国、100142
        • Beijing Cancer Hospital
      • Beijing、中国、100191
        • Peking University Third Hospital (Hematology Dept)
      • Changchun、中国、130012
        • JiLin Cancer Hospital（Lymphoma hematology Dept)
      • Chengdu、中国、637400
        • West China Hospital of Sichuan University (Hematology Dept)
      • Dalian、中国、116044
        • Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University
      • Guangzhou、中国、510080
        • Guangdong General Hospital
      • Hangzhou、中国、310022
        • ZheJiang Cancer Hospital ( Lymphoma Dept)
      • Harbin、中国、150081
        • Harbin Medical University Cancer Hospital (Oncology Internal)
      • Shanghai、中国、200032
        • Fudan University Shanghai Cancer Hospital
      • Tianjin、中国、300060
        • Tianjin Medical University Cancer institute and hospital
      • Zhengzhou、中国、450003
        • HeNan Cancer Hospital (Hematology Dept)
      • Zhengzhou、中国、450052
        • The First Affiliated Hospital of ZhengZhou University (Oncology Dept)
  • 美国
    • Alabama
      • Huntsville、Alabama、美国、35805
        • Oncology Specialties: Clearview Cancer Institute
    • Arizona
      • Tucson、Arizona、美国、85719
        • University of Arizona
    • Arkansas
      • Little Rock、Arkansas、美国、72205
        • Central Arkansas Radiation Therapy Institute
    • California
      • Rancho Mirage、California、美国、92270
        • Desert Hematology
    • Illinois
      • Maywood、Illinois、美国、60153
        • Loyola University Medical Center
      • Peoria、Illinois、美国、61615
        • Illinois CancerCare
    • Indiana
      • Indianapolis、Indiana、美国、46202
        • Indiana University
    • Kentucky
      • Louisville、Kentucky、美国、40241
        • Norton Cancer Institute Oncology Practices - St. Matthews Location
    • Minnesota
      • Rochester、Minnesota、美国、55905
        • Mayo Clinic, Rochester
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、美国、63104
        • Saint Louis University
      • Springfield、Missouri、美国、65806
        • Mercy Research
    • Nevada
      • Las Vegas、Nevada、美国、89169
        • Comprehensive Cancer Centers of Nevada
    • New Hampshire
      • Lebanon、New Hampshire、美国、03766
        • Norris Cotton Cancer Center Dartmouth-Hitchcock Medical Center
    • New Jersey
      • Morristown、New Jersey、美国、07960
        • Summit Medical Group
      • Morristown、New Jersey、美国、07972
        • Atlantic Health System/ Morristown Meeical Center
    • New York
      • Hawthorne、New York、美国、10595
        • New York Medical College
      • New York、New York、美国、10029
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
      • Stony Brook、New York、美国、11794
        • Stony Brook Cancer Center
    • Ohio
      • Canton、Ohio、美国、44708
        • Hematology & Oncology Associates, Inc.
      • Massillon、Ohio、美国、44646
        • Tri-County Hematology & Oncology Associates, Inc.
      • Toledo、Ohio、美国、43623
        • Toledo Clinic Cancer Centers
    • Texas
      • Dallas、Texas、美国、75235
        • University of Texas Southwestern Medical Center - Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center
      • Houston、Texas、美国、77024
        • Oncology Consultants: Memorial City
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98104
        • Swedish Cancer Institute
      • Seattle、Washington、美国、98109
        • Seattle Cancer Center Alliance
    • Wisconsin
      • Madison、Wisconsin、美国、53792
        • University of Wisconsin Hospital and Clinics
      • Milwaukee、Wisconsin、美国、53215
        • Vince Lombardi Cancer Center (Aurora St. Luke's Medical Center)

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准

  1. 年满 18 岁且能够提供知情同意的男性或女性。
  2. 基于 WHO 分类（2016 年）的 CD20 阳性 DLBCL 的组织学确诊；必须在登记地点确认诊断。 患有具有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排的高级 B 细胞淋巴瘤和高级 B 细胞淋巴瘤 NOS 的受试者符合条件。
  3. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2。
  4. 国际预后指数 (IPI) 评分至少为 3。
  5. 预计寿命至少为 12 周。

  6. 足够的器官功能如下（随机分组前 14 天内）：

    1. 肝脏：总胆红素≤正常上限（ULN）的1.5倍；丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤1.5 倍 ULN（<5 倍 ULN，如果肝脏受累）
    2. 肾脏：根据 Cockcroft-Gault 方程，肌酐清除率 >50 mL/min
    3. 骨髓：血小板≥75 x 109/L，中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 x 109/L，血红蛋白≥10 g/dL。 （血小板 ≥50 x 109/L，ANC ≥1.0 x 109/L，如果有骨髓受累则允许血红蛋白 ≥8 g/dL）

  7. 具有生殖潜力的男性或女性必须愿意在研究治疗期间和停止研究治疗后的 3 个月内使用经批准的避孕方法（例如，宫内节育器 (IUD)、避孕药或屏障装置）。 有生育能力的女性在随机分组前 7 天内的血清妊娠试验必须呈阴性。

    1. 男性被认为具有生殖潜力，除非他们接受了输精管切除术并通过输精管切除术后的精液分析确认不育。
    2. 女性被认为具有生育潜力，除非她们接受了子宫切除术和/或手术绝育（根据设备标签确认的双侧卵巢切除术、双侧输卵管结扎术或双侧输卵管闭塞手术后至少 6 周）或达到绝经后状态（定义为至少 45 岁的女性连续 12 个月以上停止正常月经）。
  8. 超声心动图或核医学多门扫描左心室射血分数≥50%。
  9. 必须能够吞服药片。
  10. 必须能够遵守研究协议程序。
  11. 愿意同意储存血液用于未来可能的生物标志物和疾病分析。
  12. 必须有可用并愿意提交系统前治疗 DLBCL 肿瘤活检组织/幻灯片以供中央病理学审查。

排除标准

  1. 在过去 30 天内接受过研究药物治疗。
  2. 接受或已经接受淋巴瘤的放射治疗或任何其他全身性抗癌治疗（允许使用长达 7 天的皮质类固醇，但必须在符合资格的 IPI 确定和影像扫描后进行）。
  3. 惰性淋巴瘤或滤泡性 3b 级淋巴瘤的病史。
  4. 原发性纵隔（胸腺）大 B 细胞淋巴瘤。
  5. B 细胞淋巴瘤，无法分类，具有特征。 介于 DLBCL 和经典霍奇金淋巴瘤之间。
  6. 伯基特淋巴瘤。
  7. 怀孕或哺乳。
  8. 已知的中枢神经系统 (CNS) 受累。
  9. 根据研究者的判断，任何显着的伴随疾病，包括但不限于活动性细菌、真菌或病毒感染，与参与研究不相容。
  10. 第二原发性恶性肿瘤（经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌除外）；过去曾患过另一种恶性肿瘤但已无病 5 年以上的受试者，以及曾接受过治愈性治疗且无病超过 2 年的局部恶性肿瘤的受试者符合条件。
  11. 在研究治疗开始前 7 天内使用强诱导剂或中度或强 CYP3A4 抑制剂，或预期需要使用研究治疗。
  12. 长 QT 综合征的个人或直系家族史，筛查时 QTc 间期 >450 毫秒（男性）或 >470 毫秒（女性）（建议使用 Fridericia 校正公式计算 QTc，QTcF：参见第 6.2.1 节），或病史不明原因的晕厥。
  13. 在研究治疗开始前 7 天内使用任何可延长 QT/QTc 间期的药物或研究治疗的预期使用要求。
  14. 对单克隆抗体治疗有严重过敏或过敏反应史。
  15. 确诊为进行性多灶性脑白质病。
  16. 持续的 2 级或更高的周围神经病变。
  17. 患有以下任何心脏疾病：未控制的高血压、不稳定型心绞痛、第 1 天后 8 周内发生心肌梗塞、NYHA 2 级或更高级别充血性心力衰竭、第 1 天后 1 年内需要药物治疗的室性心律失常、NYHA 2 级或更高级别外周血管疾病.
  18. 在研究第 1 天后的 28 天内接种了活疫苗。
  19. 艾滋病毒阳性。
  20. 慢性丙型肝炎感染的证据，如 HCV 抗体和 HCV-RNA 阳性所示。

  21. 慢性乙型肝炎感染的证据，如以下任一所示：

    1. HBsAg+ 或
    2. HBcAb+ 和 HBV-DNA+（任何可检测到的量都被认为是阳性）

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：三倍

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器：R-CHOP + 恩扎妥林盐酸盐
R-CHOP + enzastaurin 组中的受试者将接受 R-CHOP（利妥昔单抗 375 mg/m2 静脉注射、环磷酰胺 750 mg/m2 静脉注射、多柔比星 50 mg/m2 静脉注射、长春新碱 1.4 mg/m2 静脉注射）。 （最大 2 毫克）和泼尼松 100 毫克口服），按照指示，在第 2 天加上 1125 毫克负荷剂量的 enzastaurin，然后每天 500 毫克。
药品：恩扎妥林盐酸盐
R-CHOP + Enzastaurin (Kinenza®) 125 毫克
其他名称：
  • 健力®
安慰剂比较：R-CHOP + 安慰剂
R-CHOP + 安慰剂组中的受试者将接受 R-CHOP（利妥昔单抗 375 mg/m2 静脉注射、环磷酰胺 750 mg/m2 静脉注射、多柔比星 50 mg/m2 静脉注射、长春新碱 1.4 mg/m2 静脉注射）。 （最大 2 毫克）和泼尼松 100 毫克口服），按照指示，加上与 enzastaurin 组受试者相同数量的药片。
其他：R-CHOP + 安慰剂
R-CHOP + 安慰剂
其他名称：
  • 安慰剂

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
拥有 DGM1™ 生物标志物的受试者的总生存期
大体时间：3.5年
本研究的主要目的是比较 R-CHOP/enzastaurin 与单独使用 R-CHOP 对具有 DGM1™ 生物标志物的 DLBCL 初治高危受试者的总体生存率的影响。
3.5年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
不具有 DGM1™ 生物标志物的受试者的总生存期
大体时间：3.5年
本研究的第二个目的是比较 R-CHOP/enzastaurin 与单独使用 R-CHOP 对未接受过治疗的高危 DLBCL 受试者（不具有 DGM1™ 生物标志物）的总生存期的影响。
3.5年
通过评估不良事件/严重不良事件的发生率、生命体征的变化、心电图结果、实验室结果和基线的体格检查结果来评估 enzastaurin 的安全性
大体时间：3.5年

安全分析将包括以下内容：

  • 暴露程度总结
  • 所需输血次数汇总
  • 不良事件、严重不良事件和因不良事件而停药的受试者的总结
  • 实验室发现和基线变化的总结
  • 根据 ICH E14 的 QTc 数据总结和相对于基线的变化
  • 其他相关安全观察总结
  • 使用 CTCAE v4.03 按最大 CTCAE 等级和与研究药物的关系列出实验室和非实验室不良事件
3.5年

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
色尿的存在作为疗效的预测指标
大体时间：3.5年
中央实验室将分析尿液颜色，并确定尿液变红的受试者的总体存活率。 可以进行测试以确定尿液的化学特征。
3.5年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Denovo Biopharma LLC

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2018年3月20日

初级完成 (实际的)

2022年7月12日

研究完成 (实际的)

2022年7月12日

研究注册日期

首次提交

2017年8月18日

首先提交符合 QC 标准的

2017年8月23日

首次发布 (实际的)

2017年8月28日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年8月1日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年7月28日

最后验证

2022年7月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • DB102-02

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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赞助者和合作者

医疗条件

药物干预

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条件

罕见疾病

药物干预

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赞助者/合作者

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