Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie k hodnocení enzastaurinu + R-CHOP u subjektů s DLBCL s genomickým biomarkerem DGM1™

21. ledna 2025 aktualizováno: Denovo Biopharma LLC

Randomizovaná studie fáze 3 k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Enzastaurin Plus R-CHOP versus R-CHOP u subjektů dosud neléčených s vysoce rizikovým difuzním velkým B-buněčným lymfomem, kteří mají nový genomický biomarker DGM1™

Tato randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 3 je plánována tak, aby zahrnovala přibližně 235 dosud neléčených subjektů s vysoce rizikovým difuzním velkým B-buněčným lymfomem (DLBCL). Subjekty budou randomizovány 1:1 k R-CHOP plus enzastaurin nebo R CHOP (plus placebo během indukce). Všichni jedinci dostanou až 6 cyklů (3 týdny na cyklus) léčby. PET/CT bude použito k posouzení radiografické odpovědi na konci léčby. Každému subjektu bude přiděleno ošetření po počáteční fázi léčení. Subjektům randomizovaným do enzastaurinové větve, kteří mají odpověď, bude nabídnuta udržovací léčba studovaným lékem po dobu až 2 dalších let.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Difuzní velký B-buněčný lymfom (DLBCL) je nejběžnějším z non-Hodgkinových lymfomů a představuje mezi 30%-40% všech případů. Výskyt DLBCL se obecně zvyšuje s věkem a zhruba polovina všech pacientů je v době diagnózy starší 60 let.

DLBCL je klasifikován jako agresivní lymfom, což znamená, že jeho klinický průběh může rychle progredovat až ke smrti. Přesto lze pacienty s DLBCL vyléčit vhodnou léčbou. Současný standard péče o DLBCL sestává z rituximabu přidaného do kombinovaného chemoterapeutického režimu obsahujícího antracykliny cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison (Pokyny pro léčbu NCCN). Tento režim se označuje jako imunochemoterapie R-CHOP. U DLBCL jako celku vedla imunochemoterapie R-CHOP k vyléčení přibližně 60 %. U jednotlivých pacientů se však míra pětiletého přežití může pohybovat od 90 % u pacientů s nízkým rizikem až po méně než 50 % u pacientů s vysokým rizikem.

Nejdůležitější je, že u subjektů refrakterních na terapii R-CHOP méně než 10 % dosáhne trvalé remise se sekundární terapií. Zatímco tedy R-CHOP zůstává standardní léčbou vysoce rizikového pokročilého stadia DLBCL, přibližně 30–40 % pacientů selhává v první linii terapie, přičemž většina z nich nedosáhne kompletní odpovědi nebo s časným relapsem. Zásadním krokem k posunu vpřed a zlepšení výsledků těchto pacientů je zvýšení míry kompletní odpovědi na léčbu R-CHOP v první linii.

Z tohoto důvodu bylo vynaloženo velké úsilí na pokus definovat charakteristiky onemocnění, které predisponují pacienty k horší prognóze při léčbě R-CHOP. K identifikaci pacientů s vyšším rizikem selhání imunochemoterapie R-CHOP bylo použito profilování molekulární a genové exprese nádorů a různé klinické prognostické indexy. I když tato práce identifikovala podskupiny pacientů, kteří nereagují dobře na R-CHOP, dosud tyto snahy nevedly k podstatným přínosům v reakci na léčbu první linie.

Denovo Biopharma (Denovo) je průkopníkem alternativního přístupu k tomuto náročnému problému. Denovo vyvinulo model, který využívá sofistikované farmakogenomické testování k detekci somatických biomarkerů, které identifikují ty subjekty, které reagovaly na konkrétní studijní léčbu, s cílem znovu prostudovat zájmovou drogu, v tomto případě enzastaurin, v obohacené populaci.

Aplikací této technologie na archivované vzorky DNA z dokončených studií enzastaurinu u subjektů s DLBCL, Denovo identifikovalo somatický biomarker, který spolehlivě identifikoval subjekty, kterým studijní léčba významně prodloužila přežití. Enzastaurin je perorální inhibitor serin/threonin kinázy, který se zaměřuje na dráhy PKC a fosfoinositid 3-kinázy (PI3K) a AKT k inhibici proliferace nádorových buněk, indukci apoptózy nádorových buněk a potlačení nádorem indukované angiogeneze.

Účelem této studie je prospektivně posoudit účinek přidání enzastaurinu k imunochemoterapii R-CHOP na přežití v první linii léčby obohacené populace subjektů s DLBCL.

Enzastaurin, acyklický bisindolylmaleimid, je účinný a selektivní inhibitor PKC-beta. Při klinicky dosažených plazmatických koncentracích potlačuje enzastaurin a jeho metabolity signalizaci nejen prostřednictvím PKC, ale také prostřednictvím dráhy PI3K/AKT; tyto dráhy podporují nádorem indukovanou angiogenezi, stejně jako přežití a proliferaci nádorových buněk. V souladu s tím inhibice signálních drah enzastaurinem potlačuje fosforylaci glykogensyntázy kinázy 3 beta (GSK3-beta) na ser9, indukuje buněčnou smrt (apoptózu) a potlačuje proliferaci v kultivovaných buněčných liniích z lidských rakovin tlustého střeva, glioblastomu a lymfomů. Perorální podávání enzastaurinu k dosažení expozičních hladin podobných jako v klinických studiích u lidí potlačuje angiogenezi indukovanou vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF) a růst xenoimplantátů rakoviny tlustého střeva a glioblastomu u člověka. Tyto studie prokázaly, že enzastaurin může potlačit růst nádoru prostřednictvím mnoha mechanismů: přímý účinek indukce smrti nádorových buněk, potlačení proliferace nádorových buněk a nepřímý účinek potlačení nádorem indukované angiogeneze.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

256

Fáze

  • Fáze 3

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Alabama
      • Huntsville, Alabama, Spojené státy, 35805
        • Oncology Specialties: Clearview Cancer Institute
    • Arizona
      • Tucson, Arizona, Spojené státy, 85719
        • University of Arizona
    • Arkansas
      • Little Rock, Arkansas, Spojené státy, 72205
        • Central Arkansas Radiation Therapy Institute
    • California
      • Rancho Mirage, California, Spojené státy, 92270
        • Desert Hematology
    • Illinois
      • Maywood, Illinois, Spojené státy, 60153
        • Loyola University Medical Center
      • Peoria, Illinois, Spojené státy, 61615
        • Illinois CancerCare
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Spojené státy, 46202
        • Indiana University
    • Kentucky
      • Louisville, Kentucky, Spojené státy, 40241
        • Norton Cancer Institute Oncology Practices - St. Matthews Location
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Spojené státy, 55905
        • Mayo Clinic, Rochester
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Spojené státy, 63104
        • Saint Louis University
      • Springfield, Missouri, Spojené státy, 65806
        • Mercy Research
    • Nevada
      • Las Vegas, Nevada, Spojené státy, 89169
        • Comprehensive Cancer Centers of Nevada
    • New Hampshire
      • Lebanon, New Hampshire, Spojené státy, 03766
        • Norris Cotton Cancer Center Dartmouth-Hitchcock Medical Center
    • New Jersey
      • Morristown, New Jersey, Spojené státy, 07960
        • Summit Medical Group
      • Morristown, New Jersey, Spojené státy, 07972
        • Atlantic Health System/ Morristown Meeical Center
    • New York
      • Hawthorne, New York, Spojené státy, 10595
        • New York Medical College
      • New York, New York, Spojené státy, 10029
        • ICAHN School of Medicine at Mount Sinai
      • Stony Brook, New York, Spojené státy, 11794
        • Stony Brook Cancer Center
    • Ohio
      • Canton, Ohio, Spojené státy, 44708
        • Hematology & Oncology Associates, Inc.
      • Massillon, Ohio, Spojené státy, 44646
        • Tri-County Hematology & Oncology Associates, Inc.
      • Toledo, Ohio, Spojené státy, 43623
        • Toledo Clinic Cancer Centers
    • Texas
      • Dallas, Texas, Spojené státy, 75235
        • University of Texas Southwestern Medical Center - Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center
      • Houston, Texas, Spojené státy, 77024
        • Oncology Consultants: Memorial City
    • Washington
      • Seattle, Washington, Spojené státy, 98104
        • Swedish Cancer Institute
      • Seattle, Washington, Spojené státy, 98109
        • Seattle Cancer Center Alliance
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Spojené státy, 53792
        • University of Wisconsin Hospital and Clinics
      • Milwaukee, Wisconsin, Spojené státy, 53215
        • Vince Lombardi Cancer Center (Aurora St. Luke's Medical Center)
  • Čína
      • Beijing, Čína, 100142
        • Beijing Cancer Hospital
      • Beijing, Čína, 100191
        • Peking University Third Hospital (Hematology Dept)
      • Changchun, Čína, 130012
        • JiLin Cancer Hospital（Lymphoma hematology Dept)
      • Chengdu, Čína, 637400
        • West China Hospital of Sichuan University (Hematology Dept)
      • Dalian, Čína, 116044
        • Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University
      • Guangzhou, Čína, 510080
        • Guangdong General Hospital
      • Hangzhou, Čína, 310022
        • ZheJiang Cancer Hospital ( Lymphoma Dept)
      • Harbin, Čína, 150081
        • Harbin Medical University Cancer Hospital (Oncology Internal)
      • Shanghai, Čína, 200032
        • Fudan University Shanghai Cancer Hospital
      • Tianjin, Čína, 300060
        • Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital
      • Zhengzhou, Čína, 450003
        • HeNan Cancer Hospital (Hematology Dept)
      • Zhengzhou, Čína, 450052
        • The First Affiliated Hospital of ZhengZhou University (Oncology Dept)

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení

  1. Muž nebo žena ve věku alespoň 18 let a schopni poskytnout informovaný souhlas.
  2. Histologicky potvrzená diagnóza CD20-pozitivního DLBCL na základě klasifikace WHO (2016); diagnóza musí být potvrzena na místě zápisu. Subjekty s B-buněčným lymfomem vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a BCL2 a/nebo BCL6 a B-buněčným lymfomem vysokého stupně, NOS, jsou způsobilé.
  3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
  4. Skóre Mezinárodního prognostického indexu (IPI) alespoň 3.
  5. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.

  6. Adekvátní funkce orgánů takto (během 14 dnů před randomizací):

    1. Jaterní: celkový bilirubin ≤1,5násobek horní hranice normálu (ULN); alanintransamináza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) ≤ 1,5krát ULN (<5krát ULN při postižení jater)
    2. Renální: clearance kreatininu >50 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice
    3. Kostní dřeň: krevní destičky ≥75 x 109/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l, hemoglobin ≥10 g/dl. (Trmbocyty ≥ 50 x 109/l, ANC ≥ 1,0 x 109/l, hemoglobin ≥ 8 g/dl povolen, pokud je zdokumentováno postižení kostní dřeně)

  7. Muž nebo žena s reprodukčním potenciálem musí být ochotni používat schválenou antikoncepční metodu (například nitroděložní tělísko (IUD), antikoncepční pilulky nebo bariérové ​​zařízení) během a 3 měsíce po ukončení studijní léčby. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před randomizací.

    1. Muži jsou považováni za reprodukční potenciál, pokud nepodstoupili vazektomii a nebyli potvrzeni sterilní analýzou spermatu po vazektomii.
    2. Ženy jsou považovány za ženy s reprodukčním potenciálem, pokud neprodělaly hysterektomii a/nebo chirurgickou sterilizaci (alespoň 6 týdnů po bilaterální ooforektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterálním tubárním okluzivním zákroku, který byl potvrzen v souladu se štítkem zařízení) nebo pokud nedosáhly postmenopauzálního stavu (definováno jako ukončení pravidelné menstruace na dobu delší než 12 po sobě jdoucích měsíců u žen ve věku alespoň 45 let).
  8. Ejekční frakce levé komory ≥ 50 % podle echokardiografie nebo multi-gated scanu nukleární medicíny.
  9. Musí být schopen polykat tablety.
  10. Musí být schopen dodržet postupy protokolu studie.
  11. Ochotný souhlasit s uložením krve pro případnou budoucí analýzu biomarkerů a onemocnění.
  12. Musí mít k dispozici a ochotu předložit tkáň/sklíčka biopsie nádoru DLBCL pro předsystémovou léčbu k centrálnímu patologickému přezkoumání.

Kritéria vyloučení

  1. Během posledních 30 dnů byla léčena zkoumaným lékem.
  2. Podstupující nebo podstoupil ozařování nebo jakoukoli jinou systémovou protinádorovou léčbu lymfomu (kortikosteroidy jsou povoleny až 7 dní, ale musí být podávány po stanovení IPI způsobilosti a zobrazovacích skenech).
  3. Anamnéza indolentního lymfomu nebo folikulárního lymfomu stupně 3b.
  4. Primární mediastinální (thymický) velkobuněčný B-lymfom.
  5. B-buněčný lymfom, neklasifikovatelný, s rysy. mezistupeň mezi DLBCL a klasickým Hodgkinovým lymfomem.
  6. Burkittův lymfom.
  7. Těhotenství nebo kojení.
  8. Známé postižení centrálního nervového systému (CNS).
  9. Jakákoli významná doprovodná porucha založená na uvážení zkoušejícího, včetně, aniž by byl výčet omezující, aktivní bakteriální, plísňové nebo virové infekce, neslučitelná s účastí ve studii.
  10. Druhá primární malignita (kromě adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže); vhodní jsou jedinci, kteří měli v minulosti jinou malignitu, ale byli bez onemocnění déle než 5 let, a jedinci, kteří měli lokalizovanou malignitu léčenou s kurativním záměrem a bez onemocnění déle než 2 roky.
  11. Použití silného induktoru nebo středně silného nebo silného inhibitoru CYP3A4 během 7 dnů před zahájením studijní terapie nebo očekávaným požadavkem na použití ve studijní terapii.
  12. Osobní nebo nejbližší rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu, QTc interval >450 ms (muži) nebo >470 ms (ženy) při screeningu (doporučuje se vypočítat QTc pomocí Fridericia korekčního vzorce, QTcF: viz část 6.2.1), nebo anamnéza nevysvětlitelné synkopy.
  13. Použití jakékoli medikace, která může prodloužit QT/QTc interval během 7 dnů před zahájením studijní terapie nebo očekávaným požadavkem na použití ve studijní terapii.
  14. Těžká alergická nebo anafylaktická reakce na léčbu monoklonálními protilátkami v anamnéze.
  15. Potvrzená diagnóza progresivní multifokální leukoencefalopatie.
  16. Probíhající periferní neuropatie stupně 2 nebo vyšší.
  17. Máte některou z následujících srdečních poruch: nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu do 8 týdnů ode dne 1, městnavé srdeční selhání 2. nebo vyššího stupně NYHA, ventrikulární arytmie vyžadující léčbu do 1 roku ode dne 1, onemocnění periferních cév 2. nebo vyššího stupně NYHA .
  18. Obdrželi živou vakcínu do 28 dnů od prvního dne studie.
  19. HIV pozitivní.
  20. Důkaz chronické infekce hepatitidy C, jak je indikováno protilátkou proti HCV s pozitivní HCV-RNA.

  21. Důkaz chronické infekce hepatitidy B, jak je indikováno buď:

    1. HBsAg+ popř
    2. HBcAb+ s HBV-DNA+ (jakékoli detekovatelné množství je považováno za pozitivní)

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Trojnásobný

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Aktivní komparátor: R-chop + enzastaurin

Subjekty v rameni R-CHOP + Enzastaurin obdrží R-CHOP (rituximab-375 mg/m2 i.v., cyklofosfamid-750 mg/m2 i.v., doxorubicin-50 mg/m2 i.v., vincristin-1,4 mg/m2 i.v. (2 mg max) a prednison-100 mg P.O.), podle pokynů, plus 1125 mg zatížení dávky enzastaurinu v den 2 následuje 500 mg denně.

Po dokončení kombinované fáze léčby budou subjekty přehodnoceny pomocí PET-CT a následně bude přiřazení léčby každého subjektu neosvěceno. Subjekty randomizované na rameno enzastaurinu, které mají CR nebo PR na uvážení vyšetřovatele klasifikací Lugano, budou nabízeny enzastaurin s jedním agentem při 500 mg/den (4 tablety jednou denně) nepřetržitě po dobu dalších 2 let. Všechny ostatní subjekty na rameni enzastaurinu nebudou dostávány žádné další studijní léčbu a přechod do sledované fáze studie; Tyto subjekty budou dostávat úroveň péče na základě jejich posouzení odpovědí.
Lék: Enzastaurin hydrochlorid
R-CHOP + Enzastaurin (Kinenza®) 125 mg
Ostatní jména:
  • Kinenza®
Komparátor placeba: R-chop + placebo

Subjekty v rameni R-CHOP + placebo budou dostávat R-CHOP (Rituximab-375 mg/m2 i.v., cyklofosfamid-750 mg/m2 i.v., doxorubicin-50 mg/m2 i.v., Vinkristin-1,4 mg/m2 i.v. (2 mg max) a Prednison-100 mg p.o.), podle pokynů, plus stejný počet tablet jako subjekty v enzastaurinovém rameni.

Po dokončení kombinované fáze léčby budou subjekty přehodnoceny za použití PET-CT a následně bude přiřazení léčby každého subjektu bez ozvěny. Všechny subjekty randomizované do ramene s placebem nebudou žádné další léčby studie a přechod do fáze sledování studie; Tyto subjekty budou dostávat úroveň péče na základě jejich posouzení odpovědí.
Jiný: R-CHOP + placebo
R-CHOP + placebo
Ostatní jména:
  • Placebo

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Celkové přežití u subjektů, které mají biomarker DGM1™
Časové okno: Primární výsledek vyhodnocen po 12 měsících.
Primárním cílem této studie je porovnat účinek R-CHOP/enzastaurinu oproti samotnému R-CHOP na celkové přežití u dosud neléčených, vysoce rizikových subjektů s DLBCL, kteří mají biomarker DGM1™.
Primární výsledek vyhodnocen po 12 měsících.

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Stanovení účinku na celkové přežití přidáním enzastaurinu k R-CHOP u dosud neléčených subjektů s vysokým rizikem DLBCL bez ohledu na stav biomarkeru DGM1.
Časové okno: Sekundární výsledek hodnocen po 12 měsících.
Sekundárním výsledkem této studie je stanovit účinek na OS přidání enzastaurinu k R-CHOP u naivních subjektů s vysoce rizikovým DLBCL bez ohledu na stav biomarkeru DGM1.
Sekundární výsledek hodnocen po 12 měsících.

Další výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Přítomnost chromaturie jako prediktor účinnosti
Časové okno: 3,5 roku
Barva moči bude analyzována centrální laboratoř a celkové přežití bude stanoveno u subjektů s načervenalým zbarvením moči. Pro definování chemického profilu moči může být provedeno testování.
3,5 roku

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Denovo Biopharma LLC

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

20. března 2018

Primární dokončení (Aktuální)

11. srpna 2022

Dokončení studie (Aktuální)

11. srpna 2022

Termíny zápisu do studia

První předloženo

18. srpna 2017

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

23. srpna 2017

První zveřejněno (Aktuální)

28. srpna 2017

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

25. března 2025

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

21. ledna 2025

Naposledy ověřeno

1. listopadu 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • DB102-02

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Difuzní velký B-buněčný lymfom

Klinické studie na Enzastaurin hydrochlorid

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Germany

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit