リンパ芽球性白血病/リンパ腫におけるネララビン、シクロホスファミドおよびエトポシドとの併用におけるエベロリムス (ENCERT)

包含基準:

1.1年齢：被験者は、研究登録時の年齢が1歳以上30歳未満でなければなりません。

1.2 診断 白血病

-患者は再発（最初またはそれ以上の再発）または難治性T細胞急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）を持っている必要があります：

1. M2（芽球≧5～≦25％）またはM3（＞25％芽球）の骨髄を伴う再発T-ALL；再発の髄外部位の有無にかかわらず； CNS 2 OR を含む
2. -新たに診断された患者の寛解導入失敗後の難治性疾患、または治療のサイクルが2サイクル以下または
3. 現在の再発後、以前に救援の試みが1回しかない難治性疾患

リンパ腫

-患者は、再発（最初またはそれ以上の再発）または難治性リンパ腫である必要があります。

1. リンパ芽球性リンパ腫または末梢 T 細胞性リンパ腫。
2. 最初の診断時またはその後の再発時の疾患の組織学的検証。
3. -臨床的または放射線学的基準によって記録された評価可能または測定可能な疾患、または研究登録時に存在する骨髄疾患。

4. 他の部位の白血病またはリンパ腫が関与している場合、患者は CNS 2 状態である可能性があります。

   1.3 パフォーマンススコア 患者は、16 歳以上の被験者では Karnofsky ≥ 50%、16 歳以下の被験者では Lansky スコア ≥ 50 でなければなりません (付録 I を参照)。

   注: 麻痺のために歩くことができないが車椅子に乗っている被験者は、パフォーマンス スコアを評価する目的で歩行可能であると見なされます。

   1.4 以前の治療 A. 標準的な ALL 維持化学療法を受けている間に再発した患者は、この試験に参加する前に待機期間を設ける必要はありません。

   B. 標準的な ALL 維持療法以外の療法で再発した患者は、この研究に参加する前に、以前のすべての化学療法、免疫療法、または放射線療法の急性毒性作用から完全に回復している必要があります。

   • -細胞傷害性化学療法：細胞傷害性療法（4.1.4.Bによる標準的なALL維持療法以外）の完了から少なくとも7日が経過している必要があります。ただし、プロトコル開始の24時間前まで許可されているヒドロキシ尿素は例外です治療。
   • ニトロ尿素: ニトロ尿素の投与から少なくとも 42 日が経過している必要があります。
   • 造血成長因子: 長時間作用型造血成長因子の最終投与から少なくとも 14 日後 (例: Neulasta) または短時間作用型成長因子 (例: ニューポジェン)
   • 放射線：骨髄を含むスペースの25％以上に頭蓋脊髄、片側骨盤、または他の放射線療法を実施してから少なくとも84日が経過している必要があります。 他の実質的な骨髄照射が行われた場合、少なくとも 42 日が経過している必要があります。
   • ネララビン 以前の治療：以前にネララビンで治療された患者は適格ですが、以前にネララビン、シクロホスファミド、およびエトポシドのレジメンを受けたことがある場合は、適格ではありません。
   • 生物学的製剤（抗腫瘍剤）：生物学的製剤の最後の投与から少なくとも 7 日後。 投与後 7 日を超えて既知の有害事象が発生した薬剤の場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。 この間隔の長さについては、研究委員長と話し合う必要があります
   • 免疫療法：あらゆる種類の免疫療法（例：腫瘍ワクチンまたはキメラ抗原受容体T細胞（CART）療法）の完了後、少なくとも42日
   • モノクローナル抗体: モノクローナル抗体: モノクローナル抗体の最後の投与後、抗体の少なくとも 3 半減期が経過している必要があります (詳細については、付録 II を参照してください)。
   • 幹細胞注入: 活発な移植片対宿主病の証拠はなく、移植または幹細胞注入後少なくとも 84 日が経過している必要があります。
   • 以前の治療に関する研究固有の制限: 患者は、以前に mTOR 阻害剤による治療を受けていない可能性があります。
   • 以前の髄腔内療法：患者は、以前の髄腔内療法のタイミングに関係なく、研究に登録することができます。ただし、前の髄腔内治療から最低 7 日が経過するまで、このプロトコルでの治療を開始することはできません。

   1.5 適切な臓器機能

   A. 次のように定義される適切な骨髄機能:

   • 患者は、赤血球または血小板の輸血に抵抗性であることが知られてはなりません。

   • 治験に登録する前に血球数が正常である必要はありません。

   B. 次のように定義された適切な肝機能:

   • 総ビリルビン（結合型 + 非結合型の合計）≤ 1.5 x 施設の年齢に対する正常上限

   • SGPT (ALT) および SGOT (AST) は、≤ 3 x 機関の正常上限値でなければなりません (CTCAE 4 でグレード 1 以下)。
   • GGT は ≤ 2.5 x 機関の通常の上限でなければなりません (CTCAE 4 でグレード 1 以下)。
   • 血清アルブミン≧2g/dL。
   • 肝臓の要件は、研究の共同議長との協議の後、明らかに白血病浸潤による肝トランスアミナーゼのグレード1または2の上昇を有する患者に対して免除される場合があります。

   C. 次のように定義された適切な腎機能:

   •血清クレアチニン≤年齢の正常上限（ULN）の1.5倍。 血清クレアチニンがこれらの値を上回っている場合、計算されたクレアチニンクリアランスまたは放射性同位体 GFR は 70 mL/min/1.73m2 以上でなければなりません。

   D. 次のように定義される適切な心機能:

   • -心エコー図による短縮率が27％以上、または
   • -ゲート放射性核種研究/心エコー図による駆出率が50％以上

   E. 次のように定義される適切な肺機能:

   • パルスオキシメトリー > 室内空気で 94%
   • 安静時の呼吸困難や運動不耐症の証拠はありません。
   • 活動性の感染症または肺炎の証拠がないベースラインの胸部X線。

   F. 生殖機能

   • 出産の可能性のある女性患者は、登録前に尿または血清の妊娠検査が陰性であることを確認する必要があります。

   • 乳児を連れた女性患者は、研究中に乳児に授乳しないことに同意する必要があります。
   • -出産の可能性のある男性および女性の患者は、研究中に研究者によって承認された効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。

   G. 以下のように定義される正常な血糖値：

   • 空腹時または不規則な血糖値が年齢の正常上限内にある。
   • ランダムな血糖値が年齢の上限を超えている場合は、空腹時血糖値を取得でき、年齢の正常範囲内でなければなりません

   H. 次のように定義される正常なトリグリセリドおよびコレステロール:

   • 絶食時または非絶食時の血清トリグリセリド値 ≤ 300 mg/dL および血清コレステロール値 ≤ 300 mg/dL。

   1.6 インフォームド コンセント 患者および/またはその両親または法定後見人は、研究の性質、研究の潜在的なリスクと利点を理解できなければなりません。 すべての患者および/またはその両親または法定後見人は、書面によるインフォームド コンセントに署名する必要があります。 機関のガイドラインに従って、年齢に応じた同意が得られます。 母語を話さない患者がこの研究に参加できるようにするために、個々の施設の慣行とガイドラインに従って、可能な場合はバイリンガルの医療サービスが適切な言語で提供されます。

   1.7 治験実施計画書の承認 機関、地域、州、FDA、および OHRP のヒト研究に関するすべての要件を満たす必要があります。

   除外基準:

   2.1 診断

   •セクション4.3.1で定義されたCNS3疾患の患者

   • 聖域部位のみを含む孤立した髄外再発の患者 (例: 精巣再発）が、結節または他の非聖域部位を含む髄外疾患の患者は適格です

   • 孤立した精巣再発の患者

   • Ph+ T-ALL/T-LLy の患者

   • ダウン症患者
   • -既存のグレード2（またはそれ以上）の末梢運動またはCTCAE 4.03による感覚神経毒性のある患者
   • -以前の静脈閉塞性疾患（VOD）/類洞閉塞症候群（SOS）の病歴がある患者、または次のように定義されたVOD / SOSの診断と一致する所見：抱合血清ビリルビン> 1.4 mg / dL AND 説明のつかない体重増加 10％を超えるベースラインの体重または腹水および別の説明のない肝腫大または右上腹部の痛み、または超音波での門脈の流れの逆転、または肝生検でのVODの病理学的確認。

   2.2 感染基準

   • 試験登録後 48 時間以内の血液培養陽性。

   • 38.2以上の発熱 -感染の臨床的徴候を伴う研究登録の48時間以内。 腫瘍負荷によると判断された発熱は、患者が登録前少なくとも 48 時間血液培養が陰性であり、活動性感染症または血行動態の不安定性の同時徴候または症状がない場合に許可されます。

   • IV治療を必要とする活動性の真菌、ウイルス、細菌、または原虫感染。 感染を防ぐための慢性予防療法は許可されています

   2.3 皮膚の状態 グレード 1 以上の潰瘍、瘻孔、粘膜病変、皮膚バリアの破綻の既往がある患者

   2.4 併用薬

   • コルチコステロイド：コルチコステロイドを投与されていない患者で、登録前の少なくとも7日間コルチコステロイドの用量が安定または減少している場合は適格ではありません。 コルチコステロイドは、研究療法の開始前に24時間保持する必要があります。
   • 治験薬：現在別の治験薬を受けている患者は適格ではありません。 このプロトコルで使用する「治験」の定義は、FDA によって認可されていないすべての薬物を意味します。
   • 抗がん剤：現在治療を受けている、または治療中に受ける可能性のある患者、他の抗がん剤、放射線療法または免疫療法は適格ではありません[維持療法で再発した白血病患者またはヒドロキシ尿素を受けている患者を除きます。プロトコル療法開始の数時間前]。 髄腔内療法は、試験治療開始の 1 週間前までに行うことができます。
   • 抗GVHDまたは移植後の臓器拒絶反応を防止するための薬剤：シクロスポリン、タクロリムス、または骨髄移植後の移植片対宿主病または移植後の臓器拒絶反応を防止するための他の薬剤を投与されている患者は、この試験に適格ではありません。 GVHD薬の最後の投与後、少なくとも3回の半減期が経過している必要があります。
   • アンジオテンシン変換酵素 (ACE) 阻害剤: 現在 ACE 阻害剤を受けている患者は、エベロリムス + ACE 阻害剤による同時治療を受けた一部の被験者で血管神経性浮腫型反応が発生したため、適格ではありません。 ACE阻害薬の最後の投与後、少なくとも3回の半減期が経過している必要があります。
   • 抗けいれん薬：現在CYP3A4/PgP酵素誘導抗けいれん薬（例：. フェニトイン、フェノバルビトール、またはカルバマゼピン) は適格ではありません。 試験に入る前に、肝臓を誘発しない代謝性抗けいれん薬（すなわち、ガバペンチンまたはレベチラセタム）で安定化することは許容されます。 抗けいれん薬を誘発する酵素の最後の投与後、少なくとも3回の半減期が経過している必要があります。
   • エベロリムス代謝の阻害剤: エベロリムス代謝の強力な阻害剤であるフルコナゾールやボリコナゾールなどのアゾールによる治療を受けている患者。 アゾールの最後の投与後、少なくとも 3 半減期が経過している必要があります。

   2.5 重大な同時疾患、病気、精神障害、または社会的問題を抱えている患者で、患者の安全またはプロトコル治療または必要な観察の順守を危うくし、同意、研究への参加、フォローアップ、または研究結果の解釈を妨害する。