Everolimus v kombinaci s nelarabinem, cyklofosfamidem a etoposidem u lymfoblastické leukémie/lymfomu (ENCERT)

Kritéria pro zařazení:

1.1 Věk: Subjektům musí být v době zápisu do studia > než 1 rok a < 30 let.

1.2 Diagnóza leukémie

Pacienti musí mít relabující (první nebo větší relaps) nebo refrakterní T-buněčnou akutní lymfoblastickou leukémii (T-ALL) s:

1. Relaps T-ALL s kostní dření M2 (blasty ≥ 5 až ≤ 25 %) nebo M3 (> 25 % blastů) s nebo bez extramedulárního místa relapsu; včetně CNS 2 OR
2. Refrakterní onemocnění po selhání indukce u nově diagnostikovaných pacientů NEBO ne více než dva další cykly terapie NEBO
3. Refrakterní onemocnění s ne více než jedním předchozím pokusem o záchranu po současném relapsu

Lymfom

Pacienti musí mít relabující (první nebo větší relaps) nebo refrakterní lymfom s:

1. Lymfoblastický lymfom nebo periferní T-buněčný lymfom.
2. Histologické ověření onemocnění při původní diagnóze nebo následném relapsu.
3. Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění dokumentované klinickými nebo radiografickými kritérii nebo onemocnění kostní dřeně přítomné při vstupu do studie.

4. Pacient může mít stav CNS 2, pokud jsou přítomna jiná místa postižení leukémie nebo lymfomu.

   1.3 Skóre výkonu Pacienti musí mít Karnofského ≥ 50 % pro subjekty ve věku > 16 let a Lanskyho skóre ≥ 50 pro subjekty ve věku ≤ 16 let (viz Příloha I).

   Poznámka: Subjekty, které nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považovány za ambulantní pro účely hodnocení výkonnosti.

   1.4 Předchozí terapie A. U pacientů, u kterých došlo k relapsu během standardní udržovací chemoterapie ALL, se nebude vyžadovat čekací doba před vstupem do této studie.

   B. Pacienti, u kterých dojde k recidivě na terapii jinou než standardní udržovací ALL, se musí před vstupem do této studie plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie.

   • Cytotoxická chemoterapie: Od dokončení cytotoxické terapie (jiné než standardní udržovací terapie ALL podle 4.1.4.B) musí uplynout alespoň 7 dní s výjimkou hydroxymočoviny, která je povolena až 24 hodin před začátkem protokolu terapie.
   • Nitromočoviny: Od podání nitromočovin musí uplynout alespoň 42 dní.
   • Hematopoetické růstové faktory: Nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího hematopoetického růstového faktoru (např. Neulasta) nebo 7 dní pro krátkodobě působící růstový faktor (např. Neupogen)
   • Radiace: Od podání kraniospinální, hemipelvické nebo jiné radiační terapie do více než 25 % prostorů obsahujících kostní dřeň musí uplynout alespoň 84 dní. Pokud bylo podáno jiné podstatné ozáření kostní dřeně, musí uplynout alespoň 42 dní.
   • Nelarabin Předchozí léčba: Pacienti, kteří byli dříve léčeni nelarabinem, jsou způsobilí, pokud však dříve dostávali režim nelarabinu, cyklofosfamidu a etoposidu, nejsou způsobilí.
   • Biologické (antineoplastické činidlo): Nejméně 7 dní po poslední dávce biologického činidla. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie
   • Imunoterapie: Nejméně 42 dní po dokončení jakéhokoli typu imunoterapie (např. protinádorové vakcíny nebo terapie chimérickými antigenními receptory T buněk (CART)
   • Monoklonální protilátky: Monoklonální protilátky: Po poslední dávce monoklonální protilátky musí uplynout alespoň 3 poločasy rozpadu protilátky (podrobnosti viz Příloha II)
   • Infuze kmenových buněk: Žádné známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli a po transplantaci nebo infuzi kmenových buněk musí uplynout alespoň 84 dní.
   • Omezení předchozí léčby specifická pro studii: Pacient možná dříve nebyl léčen inhibitorem mTOR.
   • Předchozí intratekální terapie: Pacienti mohou být zařazeni do studie bez ohledu na načasování předchozí intratekální terapie; NEMUSÍ však ZAČÍT LÉČBU PODLE TOHOTO PROTOKOLU, DOKUD NEUPLYNE MINIMÁLNĚ 7 DNÍ OD PŘEDCHOZÍ INTRATEKÁLNÍ TERAPIE.

   1.5 Přiměřená funkce orgánů

   A. Přiměřená funkce kostní dřeně Definována jako:

   • O pacientech by nemělo být známo, že jsou refrakterní na transfuze červených krvinek nebo krevních destiček.

   • Před zařazením do studie nemusí být krevní obraz normální.

   B. Přiměřená funkce jater definovaná jako:

   • Celkový bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného) ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu pro věk

   • SGPT (ALT) a SGOT (AST) musí být ≤ 3 x institucionální horní hranice normálu (1. stupeň nebo méně na CTCAE 4).
   • GMT musí být ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu (1. stupeň nebo méně na CTCAE 4).
   • Sérový albumin ≥ 2 g/dl.
   • Po konzultaci se spolupředsedou studie může být u pacientů se zvýšením jaterních transamináz 1. nebo 2. stupně jasně v důsledku leukemické infiltrace upuštěno od jaterních požadavků.

   C. Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

   • Sérový kreatinin ≤ 1,5x horní hranice normálu (ULN) pro věk. Pokud je sérový kreatinin nad těmito hodnotami, vypočítaná clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR musí být ≥ 70 ml/min/1,73 m2.

   D. Přiměřená srdeční funkce definovaná jako:

   • Zkrácení frakce ≥ 27 % podle echokardiogramu, OR
   • Ejekční frakce ≥ 50 % podle gated radionuklidové studie/echokardiogramu

   E. Adekvátní plicní funkce definovaná jako:

   • Pulzní oxymetrie > 94 % na vzduchu v místnosti
   • Žádné známky dušnosti v klidu a žádná nesnášenlivost cvičení.
   • Základní rentgen hrudníku bez známek aktivního infekčního onemocnění nebo pneumonitidy.

   F. Reprodukční funkce

   • Pacientky ve fertilním věku musí mít před zařazením potvrzený negativní těhotenský test v moči nebo séru.

   • Pacientky s kojenci musí souhlasit s tím, že nebudou kojit své děti během studie.
   • Pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce schválené zkoušejícím během studie.

   G. Normální hladiny glukózy v krvi definované jako:

   • Hladina nebo náhodná hladina glukózy v krvi v horních mezích normálu pro věk.
   • Pokud je náhodná hladina glukózy v krvi nad horní hranicí pro věk, lze získat hladinu glukózy v krvi nalačno a musí být v normálních limitech pro věk

   H. Normální triglyceridy a cholesterol definované jako:

   • Hladina triglyceridů v séru nalačno nebo nalačno ≤ 300 mg/dl a hladina cholesterolu v séru ≤ 300 mg/dl.

   1.6 Informovaný souhlas Pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí být schopni porozumět povaze hodnocení, potenciálním rizikům a přínosům studie. Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas. Podle institucionálních směrnic bude získán souhlas odpovídající věku. Aby se této studie mohli zúčastnit i pacienti, kteří nemluví rodilým mluvčím, budou bilingvní zdravotnické služby poskytovány v příslušném jazyce, pokud to bude možné, v souladu s postupy a pokyny jednotlivých institucí.

   1.7 Schválení protokolu Pro studie na lidech musí být splněny všechny institucionální, místní, státní, FDA a OHRP požadavky.

   Kritéria vyloučení:

   2.1 Diagnostika

   • Pacienti s onemocněním CNS3, jak je definováno v bodě 4.3.1

   • Pacienti s izolovaným extramedulárním relapsem zahrnujícím pouze útočiště (např. Testikulární relaps), ale způsobilí jsou pacienti s extramedulárním onemocněním zahrnujícím uzlinová nebo jiná místa mimo útočiště

   • Pacienti s izolovaným relapsem varlat

   • Pacienti s Ph+ T-ALL/T-LLy

   • Pacienti s Downovým syndromem
   • Pacienti s již existující periferní motorickou nebo senzorickou neurotoxicitou stupně 2 (nebo vyšším) podle CTCAE 4,03
   • Pacienti s anamnézou předchozí venookluzivní nemoci (VOD)/syndrom sinusoidální obstrukce (SOS) nebo nálezy odpovídající diagnóze VOD/SOS, definované jako: konjugovaný sérový bilirubin > 1,4 mg/dl A nevysvětlitelný přírůstek hmotnosti vyšší než 10 % výchozí hmotnosti nebo ascitu A hepatomegalie nebo bolesti v pravém horním kvadrantu bez dalšího vysvětlení, NEBO reverze průtoku portální žílou na ultrazvuku, NEBO patologické potvrzení VOD na jaterní biopsii.

   2.2 Kritéria infekce

   • Pozitivní hemokultura do 48 hodin od zařazení do studie;

   • Horečka nad 38,2 do 48 hodin od zařazení do studie s klinickými příznaky infekce. Horečka, která je určena jako důsledek nádorové zátěže, je povolena, pokud mají pacienti zdokumentované negativní hemokultury alespoň 48 hodin před zařazením a nemají souběžné známky nebo příznaky aktivní infekce nebo hemodynamické nestability.

   • Aktivní plísňová, virová, bakteriální nebo protozoální infekce vyžadující IV léčbu. Chronická profylaxe k prevenci infekcí je povolena

   2.3 Stav kůže Pacienti s již existujícími ulceracemi 1. nebo vyšším stupněm, píštělemi, slizničními lézemi nebo poruchou kožní bariéry

   2.4 Souběžně podávané léky

   • Kortikosteroidy: Pacienti užívající kortikosteroidy, kteří nedostávali stabilní nebo snižující se dávku kortikosteroidů alespoň 7 dní před zařazením do studie, nejsou způsobilí. Kortikosteroidy musí být drženy po dobu 24 hodin před zahájením studijní terapie.
   • Testované léky: Pacienti, kteří v současné době dostávají jiný testovaný lék, nejsou způsobilí. Definice "vyšetřovací" pro použití v tomto protokolu znamená jakýkoli lék, který není licencován FDA
   • Protirakovinná léčiva: Pacienti, kteří v současné době dostávají nebo mohou během léčby dostávat jiná protirakovinná léčiva, radiační terapii nebo imunoterapii, nejsou způsobilí [kromě pacientů s leukémií, u kterých došlo k relapsu při udržovací léčbě nebo pacientů léčených hydroxyureou, která může pokračovat až do 24. hodin před zahájením protokolární terapie]. Intratekální terapie může být podána až jeden týden před zahájením studijní léčby.
   • Anti-GVHD nebo látky k prevenci rejekce orgánu po transplantaci: Pacienti, kteří dostávají cyklosporin, takrolimus nebo jiná činidla k prevenci buď reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně nebo rejekce orgánu po transplantaci, nejsou způsobilí pro tuto studii. Po poslední dávce léků GVHD musí uplynout alespoň 3 poločasy.
   • Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE): Pacienti, kteří v současné době užívají ACE inhibitory, nejsou vhodní kvůli rozvoji reakcí typu angioneurotického edému u některých subjektů, kteří dostávali souběžnou léčbu everolimem + ACE inhibitory. Po poslední dávce ACE inhibitorů musí uplynout alespoň 3 poločasy.
   • Antikonvulziva: Pacienti, kteří v současné době dostávají antikonvulziva indukující enzym CYP3A4/PgP (např. fenytoin, fenobarbitol nebo karbamazepin) nejsou způsobilé. Stabilizace na nehepatálně indukujícím metabolizujícím antikonvulzivu (tj. gabapentin nebo levetiracetam) před vstupem do studie je přijatelná. Po poslední dávce enzymu indukujících antikonvulziv musí uplynout alespoň 3 poločasy.
   • Inhibitory metabolismu everolimu: Pacienti léčení azoly, jako je flukonazol nebo vorikonazol, které jsou silnými inhibitory metabolismu everolimu. Po poslední dávce azolů musí uplynout alespoň 3 poločasy.

   2.5 Pacienti s významným souběžným onemocněním, nemocí, psychiatrickou poruchou nebo sociálním problémem, který by ohrozil bezpečnost pacienta nebo dodržování protokolární léčby nebo požadovaných pozorování, narušoval souhlas, účast ve studii, sledování nebo interpretaci výsledků studie.