Эверолимус в комбинации с неларабином, циклофосфамидом и этопозидом при лимфобластном лейкозе/лимфоме (ENCERT)

Критерии включения:

1.1 Возраст: Субъектам должно быть больше 1 года и меньше 30 лет на момент зачисления в исследование.

1.2 Диагностика Лейкемия

Пациенты должны иметь рецидив (первый или больший рецидив) или рефрактерный Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (Т-ОЛЛ) с:

1. Рецидив Т-ОЛЛ с М2 (бласты от ≥ 5 до ≤ 25%) или М3 (> 25% бластов) костного мозга с экстрамедуллярным очагом рецидива или без него; включая ЦНС 2 ИЛИ
2. Рефрактерное заболевание после неудачной индукции у вновь диагностированных пациентов ИЛИ не более двух дополнительных циклов терапии ИЛИ
3. Рефрактерное заболевание с не более чем одной предшествующей попыткой спасения после текущего рецидива

лимфома

Пациенты должны иметь рецидив (первый или больший рецидив) или рефрактерную лимфому с:

1. Лимфобластная лимфома или периферическая Т-клеточная лимфома.
2. Гистологическая верификация заболевания при первоначальном диагнозе или последующем рецидиве.
3. Оцениваемое или измеримое заболевание, подтвержденное клиническими или рентгенологическими критериями, или заболевание костного мозга, присутствующее при включении в исследование.

4. У пациента может быть статус ЦНС 2, если присутствуют другие участки поражения лейкемией или лимфомой.

   1.3 Оценка эффективности Пациенты должны иметь балл Карновского ≥ 50% для субъектов старше 16 лет и балл Лански ≥ 50 для субъектов ≤ 16 лет (см. Приложение I).

   Примечание. Субъекты, которые не могут ходить из-за паралича, но находятся в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки показателей деятельности.

   1.4 Предшествующая терапия A. Пациентам, у которых возник рецидив во время стандартной поддерживающей химиотерапии ALL, не требуется период ожидания перед включением в данное исследование.

   B. Пациенты, у которых возникает рецидив на терапии, отличной от стандартной поддерживающей терапии ОЛЛ, должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование.

   • Цитотоксическая химиотерапия: должно пройти не менее 7 дней с момента завершения цитотоксической терапии (кроме стандартной поддерживающей терапии ALL в соответствии с 4.1.4.B), за исключением гидроксимочевины, которая разрешена за 24 часа до начала протокола. терапия.
   • Нитромочевины: с момента введения нитрозомочевины должно пройти не менее 42 дней.
   • Гемопоэтические факторы роста: не менее чем через 14 дней после последней дозы гемопоэтического фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или 7 дней для фактора роста короткого действия (например, нейпоген)
   • Лучевая терапия: должно пройти не менее 84 дней с момента введения краниоспинальной, гемитазовой или другой лучевой терапии на более чем 25% пространств, содержащих костный мозг. Если было проведено другое существенное облучение костного мозга, должно пройти не менее 42 дней.
   • Неларабин Предшествующая терапия: пациенты, которые ранее получали неларабин, имеют право на участие, однако, если они ранее получали неларабин, циклофосфамид и этопозид, они не имеют права.
   • Биологический (противоопухолевый агент): по крайней мере, через 7 дней после последней дозы биологического агента. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с научным руководителем.
   • Иммунотерапия: не менее 42 дней после завершения любого типа иммунотерапии (например, противоопухолевых вакцин или терапии Т-клетками с химерными антигенными рецепторами (CART)
   • Моноклональные антитела: Моноклональные антитела: после введения последней дозы моноклонального антитела должно пройти не менее 3 периодов полувыведения антитела (подробности см. в Приложении II).
   • Инфузия стволовых клеток: Нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина», и должно пройти не менее 84 дней после трансплантации или инфузии стволовых клеток.
   • Конкретные ограничения исследования в отношении предшествующей терапии: пациент мог ранее не получать терапию ингибитором mTOR.
   • Предшествующая интратекальная терапия: пациенты могут быть включены в исследование независимо от сроков предшествующей интратекальной терапии; однако они НЕ МОГУТ НАЧАТЬ ЛЕЧЕНИЕ ПО ЭТОМУ ПРОТОКОЛУ, ПОКА НЕ ПРОШЛО МИНИМУМ 7 ДНЕЙ С МОМЕНТА ПРЕДЫДУЩЕЙ ИНТРАТЕКАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ.

   1.5 Адекватная функция органов

   A. Адекватная функция костного мозга определяется как:

   • Не должно быть известно, что пациенты невосприимчивы к переливаниям эритроцитов или тромбоцитов.

   • Перед включением в исследование не требуется, чтобы показатели крови были в норме.

   B. Адекватная функция печени определяется как:

   • Общий билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы для возраста

   • SGPT (ALT) и SGOT (AST) должны быть ≤ 3 x верхний предел нормы учреждения (уровень 1 или меньше по CTCAE 4).
   • GGT должен быть ≤ 2,5 x верхний предел нормы учреждения (степень 1 или меньше по CTCAE 4).
   • Сывороточный альбумин ≥ 2 г/дл.
   • Пациентам с повышением активности печеночных трансаминаз 1-й или 2-й степени, явно обусловленным лейкемической инфильтрацией, от требований для печени можно отказаться после консультации с сопредседателем исследования.

   C. Адекватная функция почек определяется как:

   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5-кратного верхнего предела нормы (ВГН) для возраста. Если креатинин сыворотки выше этих значений, расчетный клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ должны быть ≥ 70 мл/мин/1,73 м2.

   D. Адекватная функция сердца определяется как:

   • Фракция укорочения ≥ 27% по эхокардиограмме, ИЛИ
   • Фракция выброса ≥ 50 % по данным стробированного радионуклидного исследования/эхокардиограммы

   E. Адекватная функция легких определяется как:

   • Пульсоксиметрия > 94% на комнатном воздухе
   • Отсутствие признаков одышки в покое и непереносимости физической нагрузки.
   • Исходная рентгенограмма грудной клетки без признаков активного инфекционного заболевания или пневмонита.

   F. Репродуктивная функция

   • Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность, подтвержденный до включения в программу.

   • Пациентки женского пола с младенцами должны согласиться не кормить грудью своих детей во время исследования.
   • Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции, одобренного исследователем во время исследования.

   G. Нормальный уровень глюкозы в крови, определяемый как:

   • Глюкоза крови натощак или случайная в пределах верхней границы возрастной нормы.
   • Если случайный уровень глюкозы в крови превышает верхний предел для возраста, можно получить уровень глюкозы в крови натощак, который должен быть в пределах возрастной нормы.

   H. Нормальные уровни триглицеридов и холестерина, определяемые как:

   • Уровень триглицеридов в сыворотке натощак или без него ≤ 300 мг/дл и уровень холестерина в сыворотке ≤ 300 мг/дл.

   1.6 Информированное согласие Пациенты и/или их родители или законные опекуны должны быть в состоянии понять характер исследования, потенциальные риски и преимущества исследования. Все пациенты и/или их родители или законные опекуны должны подписать письменное информированное согласие. Согласие, соответствующее возрасту, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения. Чтобы позволить пациентам, не говорящим на родном языке, участвовать в этом исследовании, двуязычные медицинские услуги будут предоставляться на соответствующем языке, когда это возможно, в соответствии с практикой и рекомендациями отдельных учреждений.

   1.7 Утверждение протокола Должны быть соблюдены все институциональные, местные, государственные, FDA и OHRP требования к исследованиям на людях.

   Критерий исключения:

   2.1 Диагностика

   • Пациенты с заболеванием ЦНС3, как определено в разделе 4.3.1.

   • Пациенты с изолированным экстрамедуллярным рецидивом, затрагивающим только участки святилища (например, Тестикулярный рецидив), но пациенты с экстрамедуллярным заболеванием, затрагивающим лимфоузлы или другие локализации вне святилища, имеют право на участие.

   • Пациенты с изолированным тестикулярным рецидивом

   • Пациенты с Ph+ T-ALL/T-LLy

   • Пациенты с синдромом Дауна
   • Пациенты с ранее существовавшей периферической моторной или сенсорной нейротоксичностью 2 степени (или выше) по CTCAE 4.03
   • Пациенты с предшествующей веноокклюзионной болезнью (ВОБ)/синусоидальным синдромом обструкции (СОС) или признаками, соответствующими диагнозу ВОБ/СОС, определяемыми как: конъюгированный сывороточный билирубин > 1,4 мг/дл И необъяснимое увеличение массы тела более 10% исходного веса или асцита И гепатомегалия или боль в правом подреберье без другого объяснения, ИЛИ реверсирование кровотока в воротной вене на УЗИ, ИЛИ патологическое подтверждение VOD при биопсии печени.

   2.2 Критерии заражения

   • Положительная культура крови в течение 48 часов после включения в исследование;

   • Лихорадка выше 38,2 в течение 48 часов после включения в исследование с клиническими признаками инфекции. Лихорадка, которая определяется как вызванная опухолевой массой, допускается, если у пациентов документально подтверждены отрицательные результаты посева крови в течение как минимум 48 часов до включения в исследование и отсутствуют сопутствующие признаки или симптомы активной инфекции или гемодинамической нестабильности.

   • Активная грибковая, вирусная, бактериальная или протозойная инфекция, требующая внутривенного лечения. Разрешена хроническая профилактическая терапия для предотвращения инфекций.

   2.3 Состояние кожи Пациенты с ранее существовавшими изъязвлениями 1 степени или выше, свищами, поражениями слизистой оболочки или нарушением кожного барьера

   2.4 Сопутствующие лекарства

   • Кортикостероиды: пациенты, получающие кортикостероиды, которые не принимали стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов в течение как минимум 7 дней до включения, не имеют права. Кортикостероиды необходимо отложить на 24 часа до начала исследуемой терапии.
   • Исследуемые препараты: пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не имеют права. Определение «исследуемый» для использования в этом протоколе означает любое лекарство, не лицензированное FDA.
   • Противораковые препараты: пациенты, которые в настоящее время получают или могут получать во время терапии, другие противораковые препараты, лучевую терапию или иммунотерапию, не подходят [за исключением пациентов с лейкемией, у которых возник рецидив на поддерживающей терапии, или пациентов, получающих гидроксимочевину, которая может быть продолжена до 24 часов до начала протокольной терапии]. Интратекальную терапию можно проводить за неделю до начала исследуемого лечения.
   • Анти-РТПХ или препараты для предотвращения отторжения органов после трансплантации: пациенты, которые получают циклоспорин, такролимус или другие препараты для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга или отторжения органов после трансплантации, не подходят для участия в этом исследовании. После приема последней дозы лекарств от РТПХ должно пройти не менее 3 периодов полувыведения.
   • Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ): пациенты, которые в настоящее время получают ингибиторы АПФ, не подходят из-за развития реакций типа ангионевротического отека у некоторых пациентов, получавших одновременное лечение эверолимусом + ингибиторы АПФ. После приема последней дозы ингибиторов АПФ должно пройти не менее 3 периодов полувыведения.
   • Противосудорожные препараты: пациенты, которые в настоящее время получают противосудорожные препараты, индуцирующие фермент CYP3A4/PgP (например, фенитоин, фенобарбитол или карбамазепин) не подходят. До включения в исследование приемлема стабилизация на непеченочном метаболическом противосудорожном препарате (например, габапентин или леветирацетам). После последней дозы антиконвульсантов, индуцирующих ферменты, должно пройти не менее 3 периодов полувыведения.
   • Ингибиторы метаболизма эверолимуса: пациенты, получающие лечение азолами, такими как флуконазол или вориконазол, которые являются мощными ингибиторами метаболизма эверолимуса. После приема последней дозы азолов должно пройти не менее 3 периодов полувыведения.

   2.5 Пациенты со значительным сопутствующим заболеванием, болезнью, психическим расстройством или социальными проблемами, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или соблюдение протокола лечения или необходимых наблюдений, помешать согласию, участию в исследовании, последующему наблюдению или интерпретации результатов исследования.