Everolimus i kombination med nelarabin, cyklofosfamid och etoposid vid lymfoblastisk leukemi/lymfom (ENCERT)

Inklusionskriterier:

1.1 Ålder: Försökspersoner måste vara > än 1 år och < 30 år gamla vid tidpunkten för studieanmälan.

1.2 Diagnostik Leukemi

Patienter måste ha återfall (första eller större skov) eller refraktär T-cells akut lymfatisk leukemi (T-ALL) med:

1. Återfall av T-ALL med en M2 (blaster ≥ 5 till ≤ 25%) eller M3 (>25% blaster) märg med eller utan ett extramedullärt återfallsställe; inklusive CNS 2 ELLER
2. Refraktär sjukdom efter induktionssvikt hos nydiagnostiserade patienter ELLER inte mer än två behandlingscykler till ELLER
3. Refraktär sjukdom med inte mer än ett tidigare räddningsförsök efter det aktuella återfallet

Lymfom

Patienter måste ha återfall (första eller större skov) eller refraktärt lymfom med:

1. Lymfoblastiskt lymfom eller perifert T-cellslymfom.
2. Histologisk verifiering av sjukdom vid ursprunglig diagnos eller efterföljande återfall.
3. Evaluerbar eller mätbar sjukdom dokumenterad av kliniska eller radiografiska kriterier eller benmärgssjukdom som finns vid studiestart.

4. Patienten kan ha CNS 2-status om andra platser med leukemi eller lymfomengagemang finns.

   1.3 Prestationspoäng Patienter måste ha en Karnofsky ≥ 50 % för försökspersoner > 16 år och Lansky-poäng ≥ 50 för försökspersoner ≤ 16 år (se bilaga I).

   Obs: Försökspersoner som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.

   1.4 Tidigare terapi A. Patienter som återfaller medan de får standard ALL underhållskemoterapi kommer inte att behöva ha en vänteperiod innan de går in i denna studie.

   B. Patienter som återfaller på annan terapi än standard underhållsbehandling med ALL måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan de går in i denna studie.

   • Cytotoxisk kemoterapi: Minst 7 dagar måste ha förflutit sedan slutförandet av cytotoxisk behandling (annat än standard ALL underhållsbehandling enligt 4.1.4.B) med undantag för hydroxiurea, som tillåts upp till 24 timmar innan protokollet startar terapi.
   • Nitrourea: Minst 42 dagar måste ha förflutit efter administrering av nitrourea.
   • Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Minst 14 dagar efter den sista dosen av långverkande hematopoetisk tillväxtfaktor (t. Neulasta) eller 7 dagar för kortverkande tillväxtfaktor (t.ex. Neupogen)
   • Strålning: Minst 84 dagar måste ha förflutit sedan administrering av kraniospinal-, hemipelvic- eller annan strålbehandling till mer än 25 % av benmärgen som innehåller utrymmen. Minst 42 dagar ska ha förflutit om annan betydande märgstrålning har givits.
   • Nelarabin Tidigare behandling: Patienter som tidigare har behandlats med nelarabin är berättigade, men om de tidigare har fått en kur med nelarabin, cyklofosfamid och etoposid är de inte berättigade.
   • Biologiskt (antineoplastiskt medel): Minst 7 dagar efter den sista dosen av ett biologiskt medel. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden
   • Immunterapi: Minst 42 dagar efter slutförandet av någon typ av immunterapi (t.ex. tumörvaccin eller chimär antigenreceptor T-cell (CART) terapi
   • Monoklonala antikroppar: Monoklonala antikroppar: Minst 3 halveringstider av antikroppen måste ha förflutit efter den sista dosen av en monoklonal antikropp (se bilaga II för detaljer)
   • Stamcellsinfusion: Inga tecken på aktiv transplantat vs. värdsjukdom och minst 84 dagar måste ha förflutit efter transplantation eller stamcellsinfusion.
   • Studera specifika begränsningar för tidigare behandling: Patienten kanske inte tidigare har fått behandling med en mTOR-hämmare.
   • Tidigare intratekal terapi: Patienter kan inkluderas i studien oavsett tidpunkten för tidigare intratekal behandling; dock KAN de INTE BÖRJA BEHANDLING AV DETTA PROTOKOLL FÖRRÄN MINST 7 DAGAR HAR FÖRLUPT SEDAN FÖREGÅENDE INTRATEKAL BEHANDLING.

   1.5 Tillräcklig organfunktion

   A. Adekvat benmärgsfunktion Definieras som:

   • Patienter bör inte vara kända för att vara refraktära mot röda blodkroppar eller blodplättstransfusioner.

   • Blodvärdena behöver inte vara normala innan inskrivningen på prov.

   B. Adekvat leverfunktion definierad som:

   • Totalt bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns för ålder

   • SGPT (ALT) och SGOT (AST) måste vara ≤ 3 x institutionell övre normalgräns (grad 1 eller lägre per CTCAE 4).
   • GGT måste vara ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns (Grad 1 eller lägre per CTCAE 4).
   • Serumalbumin ≥ 2 g/dL.
   • Leverkraven kan frångås för patienter med grad 1 eller 2 förhöjningar av levertransaminaser tydligt på grund av leukemiinfiltration efter samråd med en studieordförande.

   C. Adekvat njurfunktion definierad som:

   • Serumkreatinin ≤ 1,5x övre normalgräns (ULN) för ålder. Om serumkreatininet ligger över dessa värden måste det beräknade kreatininclearancen eller radioisotop-GFR vara ≥ 70 ml/min/1,73 m2.

   D. Adekvat hjärtfunktion definierad som:

   • Förkortningsfraktion på ≥ 27 % med ekokardiogram, ELLER
   • Utstötningsfraktion på ≥ 50 % genom gated radionuklidstudie/ekokardiogram

   E. Adekvat lungfunktion definierad som:

   • Pulsoximetri > 94 % på rumsluft
   • Inga tecken på dyspné i vila och ingen träningsintolerans.
   • Baslinjeröntgen thorax utan tecken på aktiv infektionssjukdom eller pneumonit.

   F. Reproduktiv funktion

   • Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest bekräftat före inskrivningen.

   • Kvinnliga patienter med spädbarn måste gå med på att inte amma sina barn under studien.
   • Manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod som godkänts av utredaren under studien.

   G. Normala blodsockernivåer definierade som:

   • Fasta eller slumpmässigt blodsocker inom de övre gränserna för det normala för ålder.
   • Om slumpmässigt blodsocker ligger över övre gränser för ålder kan ett fasteblodsocker erhållas och måste ligga inom normala åldersgränser

   H. Normal triglycerid och kolesterol enligt definitionen:

   • Fastande eller icke-fastande serumtriglyceridnivå ≤ 300 mg/dL och serumkolesterolnivå ≤ 300 mg/dL.

   1.6 Informerat samtycke Patienter och/eller deras föräldrar eller vårdnadshavare måste vara kapabla att förstå undersökningens karaktär, potentiella risker och fördelar med studien. Alla patienter och/eller deras föräldrar eller vårdnadshavare måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Åldersanpassat samtycke kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer. För att tillåta icke-modersmålspatienter att delta i denna studie, kommer tvåspråkiga hälsotjänster att tillhandahållas på lämpligt språk, när det är möjligt, enligt individuella institutionella praxis och riktlinjer

   1.7 Protokollgodkännande Alla institutionella, lokala, statliga, FDA- och OHRP-krav för humanstudier måste uppfyllas.

   Exklusions kriterier:

   2.1 Diagnos

   • Patienter med CNS3-sjukdom enligt definitionen i avsnitt 4.3.1

   • Patienter med isolerade extramedullära återfall som endast involverar fristadsplatser (t.ex. testikulärt återfall) men patienter med extramedullär sjukdom som involverar nodala eller andra icke-fristadsplatser är berättigade

   • Patienter med isolerat testikulärt återfall

   • Patienter med Ph+ T-ALL/T-LLy

   • Patienter med Downs syndrom
   • Patienter med redan existerande grad 2 (eller högre) perifer motorisk eller sensorisk neurotoxicitet enligt CTCAE 4.03
   • Patienter med tidigare veno-ocklusiv sjukdom (VOD)/sinusoidalt obstruktionssyndrom (SOS) eller fynd som överensstämmer med en diagnos av VOD/SOS, definierat som: konjugerat serumbilirubin >1,4 mg/dL OCH oförklarad viktökning mer än 10 % av baslinjevikt eller ascites OCH hepatomegali eller smärta i övre högra kvadranten utan annan förklaring, ELLER reversering av portalvenflödet på ultraljud, ELLER patologisk bekräftelse av VOD på leverbiopsi.

   2.2 Infektionskriterier

   • Positiv blododling inom 48 timmar efter studieregistreringen;

   • Feber över 38,2 inom 48 timmar efter studieregistreringen med kliniska tecken på infektion. Feber som bedöms bero på tumörbelastning är tillåten om patienter har dokumenterat negativa blododlingar i minst 48 timmar före inskrivning och inga samtidiga tecken eller symtom på aktiv infektion eller hemodynamisk instabilitet.

   • Aktiv svamp-, virus-, bakterie- eller protozoinfektion som kräver IV-behandling. Kronisk profylaxbehandling för att förhindra infektioner är tillåten

   2.3 Hudtillstånd Patienter med redan existerande grad 1 eller högre sårbildningar, fistlar, slemhinneskador eller nedbrytning av hudbarriären

   2.4 Samtidig medicinering

   • Kortikosteroider: Patienter som får kortikosteroider som inte har tagit en stabil eller minskande dos av kortikosteroider i minst 7 dagar före inskrivningen är inte berättigade. Kortikosteroider måste hållas i 24 timmar innan studiebehandlingen påbörjas.
   • Undersökningsläkemedel: Patienter som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel är inte berättigade. Definitionen av "utredande" för användning i detta protokoll betyder alla läkemedel som inte är licensierade av FDA
   • Anticancermedel: Patienter som för närvarande får eller kan få under behandling, andra anticancermedel, strålbehandling eller immunterapi är inte berättigade [förutom leukemipatienter som återfaller på underhållsbehandling eller patienter som får hydroxiurea, vilket kan fortsätta till 24. timmar före start av protokollbehandling]. Intratekal behandling kan ges upp till en vecka innan studiebehandlingen påbörjas.
   • Anti-GVHD eller medel för att förhindra organavstötning efter transplantation: Patienter som får ciklosporin, takrolimus eller andra medel för att förhindra antingen transplantat-mot-värdsjukdom efter benmärgstransplantation eller organavstötning efter transplantation är inte berättigade till denna studie. Minst 3 halveringstider måste ha förflutit efter den sista dosen av GVHD-läkemedel.
   • Angiotensin-converting enzyme (ACE)-hämmare: Patienter som för närvarande får ACE-hämmare är inte berättigade på grund av utvecklingen av reaktioner av angioneurotisk ödemtyp hos vissa försökspersoner som fick samtidig behandling med everolimus + ACE-hämmare. Minst 3 halveringstider måste ha förflutit efter den sista dosen av ACE-hämmare.
   • Antikonvulsiva medel: Patienter som för närvarande får CYP3A4/PgP enzyminducerande antikonvulsiva medel (t. fenytoin, fenobarbitol eller karbamazepin) är inte berättigade. Stabilisering på ett icke-leverinducerande metaboliserande antikonvulsivt medel (dvs: gabapentin eller levetiracetam) före studiestart är acceptabelt. Minst 3 halveringstider måste ha förflutit efter den sista dosen av enzyminducerande antikonvulsiva medel.
   • Hämmare av everolimusmetabolism: Patienter som behandlas med azoler som flukonazol eller vorikonazol som är potenta hämmare av everolimusmetabolism. Minst 3 halveringstider måste ha förflutit efter den sista dosen av azoler.

   2.5 Patienter med betydande samtidig sjukdom, sjukdom, psykiatrisk störning eller sociala problem som skulle äventyra patientsäkerheten eller efterlevnaden av protokollbehandling eller nödvändiga observationer, störa samtycke, studiedeltagande, uppföljning eller tolkning av studieresultat.