Everolimus i kombination med nelarabin, cyclophosphamid og etoposid ved lymfoblastisk leukæmi/lymfom (ENCERT)

Inklusionskriterier:

1.1 Alder: Forsøgspersoner skal være > end 1 år og < 30 år på studieoptagelsestidspunktet.

1.2 Diagnose Leukæmi

Patienter skal have recidiverende (første eller større tilbagefald) eller refraktær T-celle akut lymfatisk leukæmi (T-ALL) med:

1. Recidiverende T-ALL med en M2 (blaster ≥ 5 til ≤ 25%) eller M3 (>25% blaster) marv med eller uden et ekstramedullært tilbagefaldssted; inklusive CNS 2 ELLER
2. Refraktær sygdom efter induktionssvigt hos nydiagnosticerede patienter ELLER ikke mere end to behandlingscyklusser mere ELLER
3. Refraktær sygdom med ikke mere end ét forudgående redningsforsøg efter det aktuelle tilbagefald

Lymfom

Patienter skal have recidiverende (første eller større tilbagefald) eller refraktær lymfom med:

1. Lymfoblastisk lymfom eller perifert T-celle lymfom.
2. Histologisk verifikation af sygdom ved oprindelig diagnose eller efterfølgende tilbagefald.
3. Evaluerbar eller målbar sygdom dokumenteret ved kliniske eller radiografiske kriterier eller knoglemarvssygdom til stede ved studiestart.

4. Patienten kan have CNS 2-status, hvis andre steder med leukæmi eller lymfom involvering er til stede.

   1.3 Præstationsscore Patienter skal have en Karnofsky ≥ 50 % for forsøgspersoner > 16 år og Lansky-score ≥ 50 for forsøgspersoner ≤ 16 år (se appendiks I).

   Bemærk: Forsøgspersoner, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som er oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.

   1.4 Forudgående terapi A. Patienter, der får tilbagefald, mens de modtager standard ALL vedligeholdelseskemoterapi, skal ikke have en venteperiode, før de går ind i denne undersøgelse.

   B. Patienter, som får tilbagefald på anden terapi end standard ALL vedligeholdelsesterapi, skal være fuldstændig restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse.

   • Cytotoksisk kemoterapi: Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutningen af ​​cytotoksisk behandling (bortset fra standard ALL vedligeholdelsesbehandling i henhold til 4.1.4.B) med undtagelse af hydroxyurinstof, som er tilladt op til 24 timer før start af protokollen terapi.
   • Nitrourea: Der skal være gået mindst 42 dage siden administration af nitrourea.
   • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Mindst 14 dage efter den sidste dosis af langtidsvirkende hæmatopoietisk vækstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor (f.eks. Neupogen)
   • Stråling: Der skal være gået mindst 84 dage siden indgivelse af kraniospinal, hemipelvic eller anden strålebehandling til mere end 25 % af de knoglemarvsholdige rum. Der skal være gået mindst 42 dage, hvis der er givet anden væsentlig marvbestråling.
   • Nelarabin Tidligere behandling: Patienter, der tidligere er blevet behandlet med nelarabin, er kvalificerede, men hvis de tidligere har modtaget et regime med nelarabin, cyclophosphamid og etoposid, er de ikke egnede.
   • Biologisk (anti-neoplastisk middel): Mindst 7 dage efter den sidste dosis af et biologisk middel. For midler, som har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen
   • Immunterapi: Mindst 42 dage efter afslutningen af ​​enhver form for immunterapi (f.eks. tumorvacciner eller kimærisk antigenreceptor T-celle (CART) terapi
   • Monoklonale antistoffer: Monoklonale antistoffer: Der skal være gået mindst 3 halveringstider af antistoffet efter den sidste dosis af et monoklonalt antistof (se bilag II for detaljer)
   • Stamcelleinfusion: Ingen tegn på aktiv graft vs. værtssygdom, og der skal være gået mindst 84 dage efter transplantation eller stamcelleinfusion.
   • Undersøg specifikke begrænsninger for tidligere behandling: Patienten har muligvis ikke tidligere modtaget behandling med en mTOR-hæmmer.
   • Forudgående intrathekal terapi: Patienter kan tilmeldes undersøgelse uanset tidspunktet for tidligere intrathekal behandling; men de MÅSKE IKKE BEGYNDE BEHANDLING PÅ DENNE PROTOKOL, FØR DER ER GÅET MINIMUM 7 DAGE SIDDEN FORUDSÆTNING AF INTRATEKAL BEHANDLING.

   1.5 Tilstrækkelig organfunktion

   A. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion Defineret som:

   • Patienter bør ikke vides at være refraktære over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner.

   • Blodtal er ikke forpligtet til at være normalt før tilmelding til forsøg.

   B. Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

   • Total bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse for alder

   • SGPT (ALT) og SGOT (AST) skal være ≤ 3 x institutionel øvre normalgrænse (grad 1 eller mindre pr. CTCAE 4).
   • GGT skal være ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (grad 1 eller mindre pr. CTCAE 4).
   • Serumalbumin ≥ 2 g/dL.
   • Leverkravene kan fraviges for patienter med grad 1 eller 2 forhøjelser af levertransaminaser tydeligvis på grund af leukæmiinfiltration efter samråd med en studieformand.

   C. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som:

   • Serumkreatinin ≤ 1,5x øvre normalgrænse (ULN) for alder. Hvis serumkreatinin er over disse værdier, skal den beregnede kreatininclearance eller radioisotop GFR være ≥ 70 ml/min/1,73 m2.

   D. Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som:

   • Afkortningsfraktion på ≥ 27 % ved ekkokardiogram, ELLER
   • Udstødningsfraktion på ≥ 50 % ved gated radionuklidundersøgelse/ekkokardiogram

   E. Tilstrækkelig lungefunktion defineret som:

   • Pulsoximetri > 94 % på rumluft
   • Ingen tegn på dyspnø i hvile og ingen træningsintolerance.
   • Baseline røntgenbillede af thorax uden tegn på aktiv infektionssygdom eller pneumonitis.

   F. Reproduktiv funktion

   • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest bekræftet før tilmelding.

   • Kvindelige patienter med spædbørn skal acceptere ikke at amme deres spædbørn, mens de er i undersøgelsen.
   • Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode godkendt af investigator under undersøgelsen.

   G. Normale blodsukkerniveauer som defineret som:

   • Fastende eller tilfældig blodsukker inden for de øvre grænser for det normale for alder.
   • Hvis tilfældig blodsukker er over øvre grænser for alder, kan en fastende blodsukker opnås og skal ligge inden for normale aldersgrænser

   H. Normalt triglycerid og kolesterol som defineret som:

   • Fastende eller ikke-fastende serumtriglyceridniveau ≤ 300 mg/dL og serumkolesterolniveau ≤ 300 mg/dL.

   1.6 Informeret samtykke Patienter og/eller deres forældre eller værger skal være i stand til at forstå undersøgelsens karakter, potentielle risici og fordele ved undersøgelsen. Alle patienter og/eller deres forældre eller værger skal underskrive et skriftligt informeret samtykke. Alderspassende samtykke vil blive opnået i henhold til institutionelle retningslinjer. For at give ikke-modersmålspatienter mulighed for at deltage i denne undersøgelse, vil tosprogede sundhedsydelser blive leveret på det passende sprog, når det er muligt, i henhold til individuelle institutionelle praksis og retningslinjer

   1.7 Protokolgodkendelse Alle institutionelle, lokale, statslige, FDA- og OHRP-krav til humane undersøgelser skal være opfyldt.

   Ekskluderingskriterier:

   2.1 Diagnose

   • Patienter med CNS3-sygdom som defineret i afsnit 4.3.1

   • Patienter med isoleret ekstra-medullært tilbagefald, der kun involverer helligdomssteder (f.eks. Testikulært tilbagefald), men patienter med ekstramedullær sygdom, der involverer nodal eller andre ikke-helligdomssteder, er kvalificerede

   • Patienter med isoleret testikeltilbagefald

   • Patienter med Ph+ T-ALL/T-LLy

   • Patienter med Downs Syndrom
   • Patienter med allerede eksisterende grad 2 (eller højere) perifer motorisk eller sensorisk neurotoksicitet ifølge CTCAE 4.03
   • Patienter med en anamnese med tidligere veno-okklusiv sygdom (VOD)/sinusoidal obstruktionssyndrom (SOS) eller fund i overensstemmelse med en diagnose af VOD/SOS, defineret som: konjugeret serumbilirubin >1,4 mg/dL OG uforklarlig vægtøgning på mere end 10 % af baselinevægt eller ascites OG hepatomegali eller smerter i højre øvre kvadrant uden anden forklaring, ELLER reversering af portalveneflow på ultralyd, ELLER patologisk bekræftelse af VOD på leverbiopsi.

   2.2 Smittekriterier

   • Positiv bloddyrkning inden for 48 timer efter studietilmelding;

   • Feber over 38,2 inden for 48 timer efter studietilmelding med kliniske tegn på infektion. Feber, der er bestemt til at skyldes tumorbyrde, er tilladt, hvis patienter har dokumenteret negative blodkulturer i mindst 48 timer før indskrivning og ingen samtidige tegn eller symptomer på aktiv infektion eller hæmodynamisk ustabilitet.

   • Aktiv svampe-, virus-, bakteriel eller protozoinfektion, der kræver IV-behandling. Kronisk profylaksebehandling for at forhindre infektioner er tilladt

   2.3 Hudtilstand Patienter med allerede eksisterende grad 1 eller højere ulcerationer, fistler, slimhindelæsioner eller nedbrydning af hudbarriere

   2.4 Samtidig medicinering

   • Kortikosteroider: Patienter, der får kortikosteroider, som ikke har været på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroid i mindst 7 dage før indskrivning, er ikke kvalificerede. Kortikosteroider skal opbevares i 24 timer før påbegyndelse af studieterapi.
   • Undersøgelseslægemidler: Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede. Definitionen af ​​"undersøgelses" til brug i denne protokol betyder ethvert lægemiddel, der ikke er licenseret af FDA
   • Anti-cancer-midler: Patienter, der i øjeblikket modtager eller kan få, mens de er i behandling, andre anti-cancer-midler, strålebehandling eller immunterapi er ikke berettigede [undtagen leukæmipatienter, som fik tilbagefald på vedligeholdelsesbehandling, eller patienter, der får hydroxyurinstof, som kan fortsættes indtil 24. timer før start af protokolbehandling]. Intratekal behandling kan gives op til en uge før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
   • Anti-GVHD eller midler til at forhindre organafstødning efter transplantation: Patienter, der får cyclosporin, tacrolimus eller andre midler til at forhindre enten graft-versus-host-sygdom efter knoglemarvstransplantation eller organafstødning efter transplantation, er ikke kvalificerede til dette forsøg. Der skal være gået mindst 3 halveringstider efter den sidste dosis GVHD-medicin.
   • Angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmere: Patienter, der i øjeblikket får ACE-hæmmere, er ikke kvalificerede på grund af udviklingen af ​​angioneurotiske ødem-lignende reaktioner hos nogle forsøgspersoner, som fik samtidig behandling med everolimus + ACE-hæmmere. Der skal være gået mindst 3 halveringstider efter den sidste dosis ACE-hæmmere.
   • Antikonvulsiva: Patienter, der i øjeblikket får CYP3A4/PgP enzyminducerende antikonvulsiva (f. phenytoin, phenobarbitol eller carbamazepin) er ikke kvalificerede. Stabilisering på et ikke-hepatisk inducerende metaboliserende antikonvulsivt middel (dvs. gabapentin eller levetiracetam) før studiestart er acceptabelt. Der skal være gået mindst 3 halveringstider efter den sidste dosis enzyminducerende antikonvulsiva.
   • Hæmmere af everolimus metabolisme: Patienter i behandling med azoler såsom fluconazol eller voriconazol, som er potente hæmmere af everolimus metabolisme. Der skal være gået mindst 3 halveringstider efter den sidste dosis azoler.

   2.5 Patienter med betydelig samtidig sygdom, sygdom, psykiatrisk lidelse eller socialt problem, som ville kompromittere patientsikkerheden eller overholdelse af protokolbehandling eller krævede observationer, forstyrre samtykke, undersøgelsesdeltagelse, opfølgning eller fortolkning af undersøgelsesresultater.