Everolimus en combinación con nelarabina, ciclofosfamida y etopósido en leucemia/linfoma linfoblástico (ENCERT)

Criterios de inclusión:

1.1 Edad: los sujetos deben tener más de 1 año y menos de 30 años en el momento de la inscripción en el estudio.

1.2 Diagnóstico Leucemia

Los pacientes deben tener leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) en recaída (primera o mayor recaída) o refractaria con:

1. LLA-T recidivante con una médula M2 (blastos ≥ 5 a ≤ 25%) o M3 (>25% blastos) con o sin un sitio extramedular de recaída; incluyendo SNC 2 O
2. Enfermedad refractaria después del fracaso de la inducción de pacientes recién diagnosticados O no más de dos ciclos más de terapia O
3. Enfermedad refractaria con no más de un intento previo de rescate después de la recaída actual

linfoma

Los pacientes deben tener linfoma en recaída (primera o mayor recaída) o refractario con:

1. Linfoma linfoblástico o linfoma de células T periféricas.
2. Verificación histológica de la enfermedad en el momento del diagnóstico original o de la recaída posterior.
3. Enfermedad evaluable o medible documentada por criterios clínicos o radiográficos o enfermedad de la médula ósea presente al ingreso al estudio.

4. El paciente puede tener un estado del SNC 2 si hay otros sitios de compromiso de leucemia o linfoma.

   1.3 Puntuación de rendimiento Los pacientes deben tener una puntuación de Karnofsky ≥ 50 % para sujetos > 16 años y una puntuación de Lansky ≥ 50 para sujetos ≤ 16 años (consulte el Apéndice I).

   Nota: Los sujetos que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

   1.4 Terapia previa A. Los pacientes que recaen mientras reciben quimioterapia estándar de mantenimiento para la LLA no deberán tener un período de espera antes de ingresar a este estudio.

   B. Los pacientes que recaen con una terapia que no sea la terapia estándar de mantenimiento de la LLA deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio.

   • Quimioterapia citotóxica: deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia citotóxica (que no sea la terapia de mantenimiento estándar para la LLA según 4.1.4.B) con la excepción de la hidroxiurea, que está permitida hasta 24 horas antes del inicio del protocolo. terapia.
   • Nitrosureas: Deben haber transcurrido al menos 42 días desde la administración de nitrosureas.
   • Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 14 días después de la última dosis de factor de crecimiento hematopoyético de acción prolongada (p. Neulasta) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta (p. Neupogen)
   • Radiación: deben haber transcurrido al menos 84 días desde la administración de radioterapia craneoespinal, hemipélvica u otra a más del 25 % de los espacios que contienen médula ósea. Deben haber transcurrido al menos 42 días si se ha administrado otra radiación sustancial a la médula.
   • Nelarabina Terapia previa: Los pacientes que han sido tratados previamente con nelarabina son elegibles, sin embargo, si han recibido previamente un régimen de nelarabina, ciclofosfamida y etopósido, no son elegibles.
   • Biológico (agente antineoplásico): Al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.
   • Inmunoterapia: al menos 42 días después de completar cualquier tipo de inmunoterapia (por ejemplo, vacunas contra tumores o terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CART)
   • Anticuerpos monoclonales: Anticuerpos monoclonales: Deben haber transcurrido al menos 3 vidas medias del anticuerpo después de la última dosis de un anticuerpo monoclonal (consulte el Apéndice II para obtener más detalles).
   • Infusión de células madre: no hay evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped y deben haber transcurrido al menos 84 días después del trasplante o la infusión de células madre.
   • Limitaciones específicas del estudio sobre la terapia previa: Es posible que el paciente no haya recibido previamente terapia con un inhibidor de mTOR.
   • Terapia intratecal previa: los pacientes pueden inscribirse en el estudio independientemente del momento de la terapia intratecal previa; sin embargo, NO PUEDEN COMENZAR EL TRATAMIENTO CON ESTE PROTOCOLO HASTA QUE HAYAN TRANSCURRIDO UN MÍNIMO DE 7 DÍAS DESDE LA TERAPIA INTRATECAL ANTERIOR.

   1.5 Función adecuada del órgano

   A. Función adecuada de la médula ósea definida como:

   • No se debe saber si los pacientes son refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas.

   • No es necesario que los recuentos sanguíneos sean normales antes de inscribirse en el ensayo.

   B. Función hepática adecuada definida como:

   • Bilirrubina total (suma de conjugada + no conjugada) ≤ 1,5 x límite superior institucional normal para la edad

   • SGPT (ALT) y SGOT (AST) deben ser ≤ 3 x el límite superior institucional de lo normal (Grado 1 o menos según CTCAE 4).
   • La GGT debe ser ≤ 2,5 x el límite superior normal institucional (Grado 1 o menos según CTCAE 4).
   • Albúmina sérica ≥ 2 g/dL.
   • Los requisitos hepáticos pueden no aplicarse a los pacientes con elevaciones de grado 1 o 2 de las transaminasas hepáticas claramente debido a la infiltración leucémica después de consultar con un copresidente del estudio.

   C. Función renal adecuada definida como:

   • Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) para la edad. Si la creatinina sérica está por encima de estos valores, el aclaramiento de creatinina calculado o el radioisótopo GFR debe ser ≥ 70 ml/min/1,73 m2.

   D. Función cardíaca adecuada definida como:

   • Fracción de acortamiento de ≥ 27% por ecocardiograma, O
   • Fracción de eyección de ≥ 50 % por estudio de radionúclidos sincronizado/ecocardiograma

   E. Función Pulmonar Adecuada definida como:

   • Pulsioximetría > 94% en aire ambiente
   • Sin evidencia de disnea de reposo y sin intolerancia al ejercicio.
   • Radiografía de tórax basal sin evidencia de enfermedad infecciosa activa o neumonitis.

   F. Función reproductiva

   • Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa confirmada antes de la inscripción.

   • Las pacientes con bebés deben aceptar no amamantar a sus bebés mientras estén en el estudio.
   • Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz aprobado por el investigador durante el estudio.

   G. Niveles normales de glucosa en sangre definidos como:

   • Glucosa en sangre en ayunas o al azar dentro de los límites superiores de lo normal para la edad.
   • Si la glucosa en sangre al azar está por encima de los límites superiores para la edad, se puede obtener una glucosa en sangre en ayunas y debe estar dentro de los límites normales para la edad.

   H. Triglicéridos y colesterol normales definidos como:

   • Nivel de triglicéridos séricos en ayunas o no en ayunas ≤ 300 mg/dL y nivel de colesterol sérico ≤ 300 mg/dL.

   1.6 Consentimiento informado Los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben ser capaces de comprender la naturaleza de la investigación, los riesgos potenciales y los beneficios del estudio. Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito. Se obtendrá el consentimiento apropiado para la edad según las pautas institucionales. Para permitir que los pacientes de habla no nativa participen en este estudio, se brindarán servicios de salud bilingües en el idioma apropiado, cuando sea factible, de acuerdo con las prácticas y pautas institucionales individuales.

   1.7 Aprobación del protocolo Se deben cumplir todos los requisitos institucionales, locales, estatales, de la FDA y de la OHRP para estudios en humanos.

   Criterio de exclusión:

   2.1 Diagnóstico

   • Pacientes con enfermedad del SNC3 según se define en la sección 4.3.1

   • Pacientes con recaída extramedular aislada que involucra solo sitios santuario (p. Recaída testicular), pero los pacientes con enfermedad extramedular que involucra ganglios u otros sitios no santuario son elegibles

   • Pacientes con recidiva testicular aislada

   • Pacientes con Ph+ T-ALL/T-LLy

   • Pacientes con Síndrome de Down
   • Pacientes con neurotoxicidad motora o sensorial periférica preexistente de Grado 2 (o superior) según CTCAE 4.03
   • Pacientes con antecedentes de enfermedad venooclusiva (EVO)/síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS) o hallazgos compatibles con un diagnóstico de EVO/SOS, definidos como: bilirrubina sérica conjugada >1,4 mg/dL Y aumento de peso inexplicable superior al 10 % de peso basal o ascitis Y hepatomegalia o dolor en el cuadrante superior derecho sin otra explicación, O inversión del flujo de la vena porta en ecografía, O confirmación patológica de EVO en biopsia hepática.

   2.2 Criterios de infección

   • Cultivo de sangre positivo dentro de las 48 horas posteriores a la inscripción en el estudio;

   • Fiebre superior a 38,2 dentro de las 48 horas posteriores a la inscripción en el estudio con signos clínicos de infección. Se permite la fiebre que se determina que se debe a la carga tumoral si los pacientes tienen hemocultivos negativos documentados durante al menos 48 horas antes de la inscripción y no hay signos o síntomas concurrentes de infección activa o inestabilidad hemodinámica.

   • Infección fúngica, viral, bacteriana o protozoaria activa que requiera tratamiento intravenoso. Se permite la terapia de profilaxis crónica para prevenir infecciones.

   2.3 Condición de la piel Pacientes con ulceraciones preexistentes de grado 1 o superior, fístulas, lesiones de la mucosa o ruptura de la barrera cutánea

   2.4 Medicamentos concomitantes

   • Corticosteroides: los pacientes que reciben corticosteroides que no han estado en una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles. Los corticosteroides deben suspenderse durante 24 horas antes del inicio de la terapia del estudio.
   • Medicamentos en investigación: los pacientes que actualmente reciben otro medicamento en investigación no son elegibles. La definición de "investigación" para su uso en este protocolo significa cualquier medicamento que no esté autorizado por la FDA.
   • Agentes contra el cáncer: los pacientes que actualmente reciben o pueden recibir durante la terapia, otros agentes contra el cáncer, radioterapia o inmunoterapia no son elegibles [excepto los pacientes con leucemia que recaen en la terapia de mantenimiento o los pacientes que reciben hidroxiurea, que pueden continuar hasta el 24 de horas antes del inicio de la terapia del protocolo]. La terapia intratecal puede administrarse hasta una semana antes del inicio del tratamiento del estudio.
   • Anti-GVHD o agentes para prevenir el rechazo de órganos después del trasplante: los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después del trasplante de médula ósea o el rechazo de órganos después del trasplante no son elegibles para este ensayo. Deben haber transcurrido al menos 3 vidas medias después de la última dosis de medicamentos para la EICH.
   • Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA): los pacientes que actualmente reciben inhibidores de la ECA no son elegibles debido al desarrollo de reacciones de tipo edema angioneurótico en algunos sujetos que recibieron tratamiento concurrente con everolimus + inhibidores de la ECA. Deben haber transcurrido al menos 3 vidas medias después de la última dosis de inhibidores de la ECA.
   • Anticonvulsivos: Pacientes que actualmente reciben anticonvulsivos inductores de la enzima CYP3A4/PgP (p. fenitoína, fenobarbitol o carbamazepina) no son elegibles. Es aceptable estabilizarse con un anticonvulsivo metabolizador no inductor hepático (es decir, gabapentina o levetiracetam) antes de ingresar al estudio. Deben haber transcurrido al menos 3 vidas medias después de la última dosis de anticonvulsivantes inductores de enzimas.
   • Inhibidores del metabolismo de everolimus: Pacientes que reciben tratamiento con azoles como fluconazol o voriconazol, que son potentes inhibidores del metabolismo de everolimus. Deben haber transcurrido al menos 3 semividas después de la última dosis de azoles.

   2.5 Pacientes con enfermedad, enfermedad, trastorno psiquiátrico o problema social concurrente significativo que podría comprometer la seguridad del paciente o el cumplimiento del tratamiento del protocolo o las observaciones requeridas, interferir con el consentimiento, la participación en el estudio, el seguimiento o la interpretación de los resultados del estudio.