Everolimus in combinazione con nelarabina, ciclofosfamide ed etoposide nella leucemia/linfoma linfoblastico (ENCERT)

Criterio di inclusione:

1.1 Età: i soggetti devono avere un'età > di 1 anno e < 30 anni al momento dell'iscrizione allo studio.

1.2 Diagnosi Leucemia

I pazienti devono avere recidiva (prima o maggiore recidiva) o leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) con:

1. LLA-T recidivata con midollo M2 (blasti da ≥ 5 a ≤ 25%) o M3 (blasti >25%) con o senza sede extramidollare di recidiva; compreso CNS 2 OR
2. Malattia refrattaria dopo il fallimento dell'induzione di pazienti di nuova diagnosi OPPURE non più di altri due cicli di terapia OPPURE
3. Malattia refrattaria con non più di un precedente tentativo di salvataggio dopo la ricaduta in corso

Linfoma

I pazienti devono avere una recidiva (prima o maggiore recidiva) o un linfoma refrattario con:

1. Linfoma linfoblastico o linfoma periferico a cellule T.
2. Verifica istologica della malattia alla diagnosi iniziale o successiva recidiva.
3. - Malattia valutabile o misurabile documentata da criteri clinici o radiografici o malattia del midollo osseo presente all'ingresso nello studio.

4. Il paziente può avere uno stato CNS 2 se sono presenti altre sedi di leucemia o interessamento di linfoma.

   1.3 Punteggio delle prestazioni I pazienti devono avere un punteggio Karnofsky ≥ 50% per i soggetti > 16 anni di età e un punteggio Lansky ≥ 50 per i soggetti ≤ 16 anni (vedere Appendice I).

   Nota: i soggetti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio delle prestazioni.

   1.4 Terapia precedente A. I pazienti che hanno avuto una ricaduta mentre ricevevano la chemioterapia standard di mantenimento della LLA non dovranno avere un periodo di attesa prima dell'ingresso in questo studio.

   B. I pazienti che ricadono su una terapia diversa dalla terapia di mantenimento standard di LLA devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio.

   • Chemioterapia citotossica: devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia citotossica (diversa dalla terapia di mantenimento standard di ALL come da 4.1.4.B) ad eccezione dell'idrossiurea, che è consentita fino a 24 ore prima dell'inizio del protocollo terapia.
   • Nitrosurea: devono essere trascorsi almeno 42 giorni dalla somministrazione di nitrosurea.
   • Fattori di crescita ematopoietici: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di fattore di crescita ematopoietico a lunga durata d'azione (ad es. Neulasta) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione (ad es. Neupogen)
   • Radiazioni: devono essere trascorsi almeno 84 giorni dalla somministrazione di radioterapia craniospinale, emipelvica o altra radioterapia a più del 25% degli spazi contenenti midollo osseo. Devono essere trascorsi almeno 42 giorni se sono state somministrate altre radiazioni sostanziali al midollo.
   • Nelarabina Terapia precedente: i pazienti che sono stati precedentemente trattati con nelarabina sono idonei, tuttavia se hanno precedentemente ricevuto un regime di nelarabina, ciclofosfamide ed etoposide, non sono idonei.
   • Biologico (agente antineoplastico): almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio
   • Immunoterapia: almeno 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia (ad esempio, vaccini tumorali o terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CART)
   • Anticorpi monoclonali: Anticorpi monoclonali: devono essere trascorse almeno 3 emivite dell'anticorpo dopo l'ultima dose di un anticorpo monoclonale (vedere l'Appendice II per i dettagli)
   • Infusione di cellule staminali: nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva e devono essere trascorsi almeno 84 giorni dopo il trapianto o l'infusione di cellule staminali.
   • Limiti specifici dello studio sulla terapia precedente: il paziente potrebbe non aver ricevuto in precedenza una terapia con un inibitore di mTOR.
   • Precedente terapia intratecale: i pazienti possono essere arruolati nello studio indipendentemente dai tempi della precedente terapia intratecale; tuttavia, NON POSSONO INIZIARE IL TRATTAMENTO IN BASE A QUESTO PROTOCOLLO FINO A CHE NON SARANNO TRASCORSI UN MINIMO DI 7 GIORNI DALLA TERAPIA INTRATECALE PRECEDENTE.

   1.5 Adeguata funzione degli organi

   A. Adeguata funzione del midollo osseo Definita come:

   • I pazienti non devono essere refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine.

   • Non è necessario che i conteggi ematici siano normali prima dell'arruolamento in prova.

   B. Funzionalità epatica adeguata definita come:

   • Bilirubina totale (somma di coniugata + non coniugata) ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale normale per età

   • SGPT (ALT) e SGOT (AST) devono essere ≤ 3 x limite superiore istituzionale del normale (grado 1 o inferiore per CTCAE 4).
   • Il GGT deve essere ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale (grado 1 o inferiore per CTCAE 4).
   • Albumina sierica ≥ 2 g/dL.
   • I requisiti epatici possono essere derogati per i pazienti con aumenti delle transaminasi epatiche di Grado 1 o 2 chiaramente dovuti a infiltrazione leucemica dopo aver consultato un co-presidente dello studio.

   C. Funzionalità renale adeguata definita come:

   • Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) per l'età. Se la creatinina sierica è superiore a questi valori, la clearance della creatinina calcolata o il GFR del radioisotopo deve essere ≥ 70 mL/min/1,73 m2.

   D. Funzionalità cardiaca adeguata definita come:

   • Frazione di accorciamento ≥ 27% mediante ecocardiogramma, OR
   • Frazione di eiezione ≥ 50% mediante studio con radionuclidi/ecocardiogramma

   E. Funzione polmonare adeguata definita come:

   • Pulsossimetria > 94% in aria ambiente
   • Nessuna evidenza di dispnea a riposo e nessuna intolleranza all'esercizio.
   • Radiografia del torace al basale senza evidenza di malattia infettiva attiva o polmonite.

   F. Funzione riproduttiva

   • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo confermato prima dell'arruolamento.

   • Le pazienti di sesso femminile con bambini devono accettare di non allattare al seno i propri bambini durante lo studio.
   • I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace approvato dallo sperimentatore durante lo studio.

   G. Livelli normali di glucosio nel sangue definiti come:

   • Glicemia a digiuno o casuale entro i limiti superiori della norma per l'età.
   • Se la glicemia casuale è superiore ai limiti massimi per l'età, è possibile ottenere una glicemia a digiuno e deve essere entro i limiti normali per l'età

   H. Trigliceridi e colesterolo normali definiti come:

   • Livello sierico di trigliceridi a digiuno o non a digiuno ≤ 300 mg/dL e livello di colesterolo sierico ≤ 300 mg/dL.

   1.6 Consenso informato I pazienti e/oi loro genitori o tutori legali devono essere in grado di comprendere la natura sperimentale, i potenziali rischi ei benefici dello studio. Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto. Il consenso appropriato all'età sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali. Per consentire ai pazienti non madrelingua di partecipare a questo studio, i servizi sanitari bilingue saranno forniti nella lingua appropriata, ove possibile, secondo le pratiche e le linee guida istituzionali individuali

   1.7 Approvazione del protocollo Tutti i requisiti istituzionali, locali, statali, FDA e OHRP per gli studi sull'uomo devono essere soddisfatti.

   Criteri di esclusione:

   2.1 Diagnosi

   • Pazienti con malattia CNS3 come definito nella sezione 4.3.1

   • Pazienti con recidiva extramidollare isolata che coinvolge solo siti santuario (es. Recidiva testicolare) ma sono ammissibili i pazienti con malattia extramidollare che coinvolge linfonodi o altri siti non santuari

   • Pazienti con recidiva testicolare isolata

   • Pazienti con Ph+ T-ALL/T-LLy

   • Pazienti con sindrome di Down
   • Pazienti con preesistente neurotossicità motoria periferica o sensoriale di Grado 2 (o superiore) secondo CTCAE 4,03
   • Pazienti con una storia di precedente malattia veno-occlusiva (VOD)/sindrome da ostruzione sinusoidale (SOS) o risultati coerenti con una diagnosi di VOD/SOS, definita come: bilirubina sierica coniugata >1,4 mg/dL E aumento di peso inspiegabile superiore al 10% di peso basale o ascite E epatomegalia o dolore al quadrante superiore destro senza altra spiegazione, OPPURE inversione del flusso della vena porta all'ecografia, OPPURE conferma patologica di VOD alla biopsia epatica.

   2.2 Criteri di infezione

   • Emocoltura positiva entro 48 ore dall'arruolamento nello studio;

   • Febbre superiore a 38,2 entro 48 ore dall'arruolamento nello studio con segni clinici di infezione. La febbre determinata come dovuta al carico tumorale è consentita se i pazienti hanno documentato emocolture negative per almeno 48 ore prima dell'arruolamento e nessun segno o sintomo concomitante di infezione attiva o instabilità emodinamica.

   • Infezione fungina, virale, batterica o protozoica attiva che richiede un trattamento EV. È consentita la terapia di profilassi cronica per prevenire le infezioni

   2.3 Condizione cutanea Pazienti con preesistenti ulcerazioni, fistole, lesioni della mucosa o rottura della barriera cutanea di Grado 1 o superiore

   2.4 Farmaci concomitanti

   • Corticosteroidi: i pazienti che ricevono corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei. I corticosteroidi devono essere trattenuti per 24 ore prima dell'inizio della terapia in studio.
   • Farmaci sperimentali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei. La definizione di "sperimentale" per l'uso in questo protocollo indica qualsiasi farmaco non autorizzato dalla FDA
   • Agenti antitumorali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo o potrebbero ricevere mentre sono in terapia, altri agenti antitumorali, radioterapia o immunoterapia non sono ammissibili [tranne i pazienti con leucemia che hanno avuto una ricaduta sulla terapia di mantenimento o i pazienti che ricevono idrossiurea, che può essere continuata fino al 24 ore prima dell'inizio della terapia protocollare]. La terapia intratecale può essere somministrata fino a una settimana prima dell'inizio del trattamento in studio.
   • Anti-GVHD o agenti per prevenire il rigetto d'organo post-trapianto: i pazienti che ricevono ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite post-trapianto di midollo osseo o il rigetto d'organo post-trapianto non sono idonei per questo studio. Devono essere trascorse almeno 3 emivite dopo l'ultima dose di farmaci GVHD.
   • Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE): i pazienti che stanno attualmente ricevendo ACE inibitori non sono idonei a causa dello sviluppo di reazioni di tipo edema angioneurotico in alcuni soggetti che hanno ricevuto un trattamento concomitante con everolimus + ACE inibitori. Devono essere trascorse almeno 3 emivite dopo l'ultima dose di ACE-inibitori.
   • Anticonvulsivanti: pazienti che stanno assumendo anticonvulsivanti che inducono l'enzima CYP3A4/PgP (ad es. fenitoina, fenobarbitolo o carbamazepina) non sono ammissibili. La stabilizzazione con un anticonvulsivante metabolizzante non epatico (ad es. gabapentin o levetiracetam) prima dell'ingresso nello studio è accettabile. Devono essere trascorse almeno 3 emivite dopo l'ultima dose di anticonvulsivi induttori enzimatici.
   • Inibitori del metabolismo di everolimus: pazienti in trattamento con azoli come fluconazolo o voriconazolo che sono potenti inibitori del metabolismo di everolimus. Devono essere trascorse almeno 3 emivite dopo l'ultima dose di azoli.

   2.5 Pazienti con malattia concomitante significativa, malattia, disturbo psichiatrico o problema sociale che comprometterebbero la sicurezza del paziente o la conformità con il trattamento del protocollo o le osservazioni richieste, interferirebbero con il consenso, la partecipazione allo studio, il follow-up o l'interpretazione dei risultati dello studio.