Everolimuusi yhdistelmänä nelarabiinin, syklofosfamidin ja etoposidin kanssa lymfoblastisessa leukemiassa/lymfoomassa (ENCERT)

Sisällyttämiskriteerit:

1.1 Ikä: Tutkittavien tulee olla yli 1-vuotiaita ja < 30-vuotiaita opintoihin ilmoittautumishetkellä.

1.2 Diagnoosi Leukemia

Potilailla on oltava uusiutunut (ensimmäinen tai suurempi uusiutuminen) tai refraktaarinen T-solujen akuutti lymfoblastinen leukemia (T-ALL), jolla on:

1. Relapsoitunut T-ALL, jossa on M2 (blastit ≥ 5 - ≤ 25 %) tai M3 (> 25 % blasteja) luuytimen kanssa tai ilman relapsin ekstramedullaarista kohtaa; mukaan lukien CNS 2 TAI
2. Refraktaarinen sairaus vastadiagnosoitujen potilaiden induktion epäonnistumisen jälkeen TAI enintään kaksi hoitojaksoa lisää TAI
3. Tulenkestävä sairaus, jossa on enintään yksi pelastusyritys nykyisen uusiutumisen jälkeen

Lymfooma

Potilailla on oltava uusiutunut (ensimmäinen tai suurempi relapsi) tai refraktaarinen lymfooma, jolla on:

1. Lymfoblastinen lymfooma tai perifeerinen T-solulymfooma.
2. Taudin histologinen todentaminen alkuperäisen diagnoosin tai myöhemmän uusiutumisen yhteydessä.
3. Arvioitavissa oleva tai mitattavissa oleva sairaus, joka on dokumentoitu kliinisillä tai radiografisilla kriteereillä, tai tutkimukseen tullessa esiintyvä luuydinsairaus.

4. Potilaalla voi olla CNS 2 -status, jos muita leukemia- tai lymfoomakohtauksia esiintyy.

   1.3 Suorituskykypisteet Potilaiden Karnofsky-pisteiden on oltava ≥ 50 % > 16-vuotiailla ja Lansky-pisteet ≥ 50 ≤ 16-vuotiailla (katso liite I).

   Huomautus: Koehenkilöt, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan liikkuvaksi suorituspisteiden arvioimiseksi.

   1.4 Aikaisempi hoito A. Potilaiden, jotka uusiutuvat tavanomaisen ALL-ylläpitokemoterapian aikana, ei vaadita odotusaikaa ennen tähän tutkimukseen osallistumista.

   B. Potilaiden, jotka uusiutuvat muulla kuin tavanomaisella ALL-ylläpitohoidolla, on oltava täysin toipuneet kaiken aikaisemman kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen tähän tutkimukseen osallistumista.

   • Sytotoksinen kemoterapia: Sytotoksisen hoidon (muu kuin tavallinen ALL-ylläpitohoito kohdan 4.1.4.B mukaisesti) loppuun saattamisesta on kulunut vähintään 7 päivää, lukuun ottamatta hydroksiureaa, joka on sallittu 24 tuntia ennen protokollan aloittamista. terapiaa.
   • Nitrosureat: Nitrosureoiden antamisesta on oltava kulunut vähintään 42 päivää.
   • Hematopoieettiset kasvutekijät: Vähintään 14 päivää viimeisen pitkävaikutteisen hematopoieettisen kasvutekijän annoksen jälkeen (esim. Neulasta) tai 7 päivää lyhytvaikutteiselle kasvutekijälle (esim. Neupogen)
   • Sädehoito: Yli 25 %:iin luuytimen sisältävistä tiloista on oltava kulunut vähintään 84 päivää kraniospinaalisen, hemilantion tai muun sädehoidon antamisesta. Vähintään 42 päivää on kulunut, jos muuta merkittävää luuytimen säteilyä on annettu.
   • Nelarabiini Aikaisempi hoito: Potilaat, joita on aiemmin hoidettu nelarabiinilla, ovat kelvollisia, mutta jos he ovat aiemmin saaneet nelarabiinia, syklofosfamidia ja etoposidia, he eivät ole kelvollisia.
   • Biologinen (antineoplastinen aine): Vähintään 7 päivää biologisen aineen viimeisen annoksen jälkeen. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän välin kestosta on sovittava opintojohtajan kanssa
   • Immunoterapia: Vähintään 42 päivää minkä tahansa immunoterapian (esim. kasvainrokotteet tai kimeerisen antigeenireseptorin T-soluhoidon (CART) päättymisen jälkeen
   • Monoklonaaliset vasta-aineet: Monoklonaaliset vasta-aineet: Vähintään 3 vasta-aineen puoliintumisaikaa on kulunut viimeisen monoklonaalisen vasta-aineen annoksen jälkeen (katso lisätietoja liitteestä II).
   • Kantasoluinfuusio: Ei näyttöä aktiivisesta siirrännäis-isäntäsairaudesta, ja vähintään 84 päivää on kulunut siirrosta tai kantasoluinfuusion jälkeen.
   • Aiemman hoidon tutkimuskohtaiset rajoitukset: Potilas ei ehkä ole aiemmin saanut hoitoa mTOR-estäjillä.
   • Aikaisempi intratekaalinen hoito: Potilaita voidaan ottaa mukaan tutkimukseen aiemman intratekaalisen hoidon ajoituksesta riippumatta; He EI SAA kuitenkaan ALOITTAA TÄMÄN PROTOKOLLAAN LIITTYVÄT HOITOA ENNEN KUIN ON KUULUNUT VÄHINTÄÄN 7 PÄIVÄÄ EDELLISESTÄ INTRATEKAALISTA HOITOA.

   1.5 Riittävä elinten toiminta

   A. Riittävä luuytimen toiminta määritellään seuraavasti:

   • Potilaiden ei pitäisi tietää olevan resistenttejä punasolujen tai verihiutaleiden siirroille.

   • Veriarvojen ei tarvitse olla normaaleja ennen kokeeseen ilmoittautumista.

   B. Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:

   • Kokonaisbilirubiini (konjugoituneen + konjugoimattoman summa) ≤ 1,5 x iän normaalin yläraja

   • SGPT:n (ALT) ja SGOT:n (AST) on oltava ≤ 3 x laitoksen normaalin yläraja (luokka 1 tai vähemmän per CTCAE 4).
   • GGT:n on oltava ≤ 2,5 x normaalin laitoksen yläraja (luokka 1 tai vähemmän per CTCAE 4).
   • Seerumin albumiini ≥ 2 g/dl.
   • Maksan tarpeesta voidaan poiketa potilailla, joilla on 1. tai 2. asteen kohonnut maksan transaminaasiarvot selvästi leukeemisen infiltraation vuoksi, kun on kuultu tutkimuksen apulaisjohtajaa.

   C. Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:

   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan. Jos seerumin kreatiniini on näiden arvojen yläpuolella, lasketun kreatiniinipuhdistuman tai radioisotoopin GFR:n on oltava ≥ 70 ml/min/1,73 m2.

   D. Riittävä sydämen toiminta määritellään seuraavasti:

   • Lyhennysfraktio ≥ 27 % kaikukardiogrammissa, TAI
   • Ejektiofraktio ≥ 50 % portitetun radionukliditutkimuksen/kaikukardiogrammin mukaan

   E. Riittävä keuhkotoiminta määritellään seuraavasti:

   • Pulssioksimetria > 94 % huoneilmasta
   • Ei näyttöä hengenahdistuksesta levossa eikä liikunta-intoleranssia.
   • Lähtötilanteen rintakehän röntgenkuvaus ilman merkkejä aktiivisesta tartuntataudista tai keuhkotulehduksesta.

   F. Lisääntymistoiminto

   • Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti ennen ilmoittautumista.

   • Naispotilaiden, joilla on imeväisiä, on suostuttava olemaan imettämättä vauvojaan tutkimuksen aikana.
   • Hedelmällisessä iässä olevien mies- ja naispotilaiden on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää, jonka tutkija on hyväksynyt tutkimuksen aikana.

   G. Normaalit verensokeritasot seuraavasti:

   • Paasto tai satunnainen verensokeri iän normaalin ylärajoissa.
   • Jos satunnainen verensokeri on iän ylärajan yläpuolella, voidaan saada paastoverensokeri, jonka on oltava iän normaalirajojen sisällä.

   H. Normaali triglyseridi ja kolesteroli määriteltynä seuraavasti:

   • Seerumin triglyseridipitoisuus paasto- tai ei-paastotilassa ≤ 300 mg/dl ja seerumin kolesterolitaso ≤ 300 mg/dl.

   1.6 Tietoinen suostumus Potilaiden ja/tai heidän vanhempiensa tai laillisten huoltajiensa on kyettävä ymmärtämään tutkimuksen luonne, mahdolliset riskit ja hyödyt. Kaikkien potilaiden ja/tai heidän vanhempiensa tai laillisten huoltajiensa on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumus. Ikärajaan sopiva suostumus saadaan laitoksen ohjeiden mukaan. Jotta muut kuin äidinkielenään puhuvat potilaat voisivat osallistua tähän tutkimukseen, kaksikieliset terveyspalvelut tarjotaan asianmukaisella kielellä, mikäli mahdollista, yksilöllisten laitoskäytäntöjen ja ohjeiden mukaisesti.

   1.7 Protokollan hyväksyntä Kaikki ihmistutkimuksia koskevat institutionaaliset, paikalliset, osavaltion, FDA:n ja OHRP:n vaatimukset on täytettävä.

   Poissulkemiskriteerit:

   2.1 Diagnoosi

   • Potilaat, joilla on kohdassa 4.3.1 määritelty CNS3-sairaus

   • Potilaat, joilla on eristetty ekstramedullaarinen relapsi, joka koskee vain turvapaikkoja (esim. kivesten uusiutuminen), mutta potilaat, joilla on ekstramedullaarinen sairaus, johon liittyy solmukohtaisia ​​tai muita ei-pyhäkkökohtia, ovat kelvollisia

   • Potilaat, joilla on eristetty kivesten uusiutuminen

   • Potilaat, joilla on Ph+ T-ALL/T-LLy

   • Potilaat, joilla on Downin syndrooma
   • Potilaat, joilla on aiemmin asteen 2 (tai korkeampi) perifeerinen motorinen tai sensorinen neurotoksisuus per CTCAE 4.03
   • Potilaat, joilla on aiempi veno-okklusiivinen sairaus (VOD)/sinusoidaalinen obstruktiooireyhtymä (SOS) tai VOD/SOS-diagnoosin kanssa yhteensopivia löydöksiä, jotka määritellään seuraavasti: seerumin konjugoitu bilirubiini >1,4 mg/dl JA selittämätön painonnousu yli 10 % lähtöpainosta tai askitesta JA hepatomegaliaa tai oikean yläkvadrantin kipua ilman muuta selitystä, TAI porttilaskimon virtauksen kääntyminen ultraäänessä TAI patologinen VOD vahvistus maksabiopsiassa.

   2.2 Infektiokriteerit

   • Positiivinen veriviljely 48 tunnin sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta;

   • Kuume yli 38,2 48 tunnin kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta ja kliinisiä infektion oireita. Kuume, jonka on todettu johtuvan kasvainten aiheuttamasta kuormituksesta, on sallittu, jos potilaalla on dokumentoitu negatiivinen veriviljelmä vähintään 48 tunnin ajan ennen ilmoittautumista eikä samanaikaisia ​​merkkejä tai oireita aktiivisesta infektiosta tai hemodynaamisesta epävakaudesta.

   • Aktiivinen sieni-, virus-, bakteeri- tai alkueläininfektio, joka vaatii IV-hoitoa. Krooninen profylaksihoito infektioiden ehkäisemiseksi on sallittu

   2.3 Ihosairaus Potilaat, joilla on 1. asteen tai korkeamman asteen haavaumat, fistelit, limakalvovauriot tai ihoesteen hajoaminen

   2.4 Samanaikaiset lääkkeet

   • Kortikosteroidit: Kortikosteroideja saavat potilaat, jotka eivät ole saaneet vakaata tai alenevaa kortikosteroidiannosta vähintään 7 päivään ennen osallistumista, eivät ole kelvollisia. Kortikosteroideja on säilytettävä 24 tuntia ennen tutkimushoidon aloittamista.
   • Tutkimuslääkkeet: Potilaat, jotka saavat parhaillaan toista tutkimuslääkettä, eivät ole kelvollisia. "Tutkimuksen" määritelmä tässä protokollassa tarkoittaa mitä tahansa lääkettä, jota FDA ei ole lisensoinut
   • Syöpälääkkeet: Potilaat, jotka saavat parhaillaan tai voivat saada hoidon aikana muita syöpälääkkeitä, sädehoitoa tai immunoterapiaa, eivät ole tukikelpoisia [paitsi leukemiapotilaat, jotka ovat uusiutuneet ylläpitohoidossa tai potilaat, jotka saavat hydroksiureaa, jota voidaan jatkaa 24. tuntia ennen protokollahoidon aloittamista]. Intratekaalista hoitoa voidaan antaa enintään viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
   • Anti-GVHD tai elinsiirron jälkeiset hylkimisreaktiot estävät aineet: Potilaat, jotka saavat siklosporiinia, takrolimuusia tai muita aineita joko luuytimensiirron jälkeisen siirrännäis-isäntätaudin tai elinsiirron jälkeisen hylkimisreaktion estämiseksi, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen. Vähintään 3 puoliintumisaikaa on kulunut viimeisen GVHD-lääkeannoksen jälkeen.
   • Angiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE) estäjät: Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä ACE:n estäjiä, eivät ole kelvollisia angioneuroottisen turvotuksen kaltaisten reaktioiden kehittymisen vuoksi joillakin potilailla, jotka saivat samanaikaisesti everolimuusi + ACE:n estäjät. Vähintään 3 puoliintumisajan on oltava kulunut viimeisen ACE-estäjän annoksen jälkeen.
   • Antikonvulsantit: Potilaat, jotka saavat parhaillaan CYP3A4/PgP-entsyymiä indusoivia antikonvulsantteja (esim. fenytoiini, fenobarbitoli tai karbamatsepiini) eivät ole tukikelpoisia. Stabilointi ei-maksaa indusoivalla metaboloivalla antikonvulsantilla (eli gabapentiinillä tai levetirasetaamilla) ennen tutkimukseen tuloa on hyväksyttävää. Vähintään 3 puoliintumisaikaa on oltava kulunut viimeisen entsyymiä indusoivan antikonvulsanttiannoksen jälkeen.
   • Everolimuusin aineenvaihdunnan estäjät: Potilaat, jotka saavat atsoleja, kuten flukonatsolia tai vorikonatsolia, jotka ovat voimakkaita everolimuusin metabolian estäjiä. Vähintään 3 puoliintumisajan on oltava kulunut viimeisen atsoliannoksen jälkeen.

   2.5 Potilaat, joilla on merkittävä samanaikainen sairaus, sairaus, psykiatrinen häiriö tai sosiaalinen ongelma, joka vaarantaisi potilasturvallisuuden tai protokollahoidon tai vaadittujen havaintojen noudattamisen, häiritsee suostumusta, tutkimukseen osallistumista, seurantaa tai tutkimustulosten tulkintaa.