Everolimus w skojarzeniu z nelarabiną, cyklofosfamidem i etopozydem w leczeniu białaczki/chłoniaka limfoblastycznego (ENCERT)

Kryteria przyjęcia:

1.1 Wiek: Uczestnicy muszą mieć > niż 1 rok i < 30 lat w momencie włączenia do badania.

1.2 Rozpoznanie Białaczka

Pacjenci muszą mieć nawrót (pierwszy lub większy nawrót) lub oporną na leczenie ostrą białaczkę limfoblastyczną T-komórkową (T-ALL) z:

1. Nawrotowa T-ALL ze szpikiem M2 (blasty ≥ 5 do ≤ 25%) lub M3 (>25% blastów) z pozaszpikowym miejscem nawrotu lub bez niego; w tym OUN 2 LUB
2. Choroba oporna na leczenie po niepowodzeniu indukcji u nowo zdiagnozowanych pacjentów LUB nie więcej niż dwa kolejne cykle terapii LUB
3. Choroba oporna na leczenie z nie więcej niż jedną wcześniejszą próbą wyleczenia po obecnym nawrocie

chłoniak

Pacjenci muszą mieć chłoniaka z nawrotem (pierwszy lub większy nawrót) lub opornego na leczenie chłoniaka z:

1. Chłoniak limfoblastyczny lub chłoniak z obwodowych komórek T.
2. Histologiczna weryfikacja choroby przy pierwotnej diagnozie lub późniejszym nawrocie.
3. Możliwa do oceny lub mierzalna choroba udokumentowana kryteriami klinicznymi lub radiograficznymi lub choroba szpiku kostnego występująca w momencie włączenia do badania.

4. Pacjent może mieć status OUN 2, jeśli obecne są inne ogniska białaczki lub chłoniaka.

   1.3 Ocena sprawności Pacjenci muszą mieć ≥ 50% w skali Karnofsky'ego dla osób w wieku > 16 lat i punktację w skali Lansky'ego ≥ 50 u osób w wieku ≤ 16 lat (patrz Załącznik I).

   Uwaga: Badani, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za poruszających się na potrzeby oceny wyników.

   1.4 Wcześniejsza terapia A. Pacjenci, u których doszło do nawrotu podczas otrzymywania standardowej chemioterapii podtrzymującej ALL, nie będą musieli mieć okresu karencji przed włączeniem do tego badania.

   B. Pacjenci, u których doszło do nawrotu podczas leczenia innego niż standardowa terapia podtrzymująca ALL, muszą przed włączeniem do tego badania całkowicie wyleczyć się z ostrych toksycznych skutków całej wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii.

   • Chemioterapia cytotoksyczna: Od zakończenia terapii cytotoksycznej (innej niż standardowa ALL zgodnie z punktem 4.1.4.B) musi upłynąć co najmniej 7 dni z wyjątkiem hydroksymocznika, który jest dozwolony do 24 godzin przed rozpoczęciem protokołu terapia.
   • Nitromoczniki: Od podania nitrozomoczników muszą upłynąć co najmniej 42 dni.
   • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego krwiotwórczego czynnika wzrostu (np. Neulasta) lub 7 dni dla krótko działającego czynnika wzrostu (np. Neupogen)
   • Radioterapia: Od podania radioterapii czaszkowo-rdzeniowej, połowiczo-miednicznej lub innej radioterapii do ponad 25% przestrzeni zawierających szpik kostny muszą upłynąć co najmniej 84 dni. Musi upłynąć co najmniej 42 dni, jeśli zastosowano inne istotne napromieniowanie szpiku.
   • Nelarabina Wcześniejsza terapia: Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni nelarabiną, kwalifikują się, jednak jeśli wcześniej otrzymywali schemat leczenia nelarabiną, cyklofosfamidem i etopozydem, nie kwalifikują się.
   • Biologiczny (lek przeciwnowotworowy): Co najmniej 7 dni po ostatniej dawce leku biologicznego. W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem gabinetu
   • Immunoterapia: Co najmniej 42 dni po zakończeniu jakiegokolwiek rodzaju immunoterapii (np.
   • Przeciwciała monoklonalne: Przeciwciała monoklonalne: Co najmniej 3 okresy półtrwania przeciwciała muszą upłynąć od ostatniej dawki przeciwciała monoklonalnego (szczegóły w Załączniku II)
   • Infuzja komórek macierzystych: Brak dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi, a od przeszczepu lub infuzji komórek macierzystych muszą upłynąć co najmniej 84 dni.
   • Należy zapoznać się z określonymi ograniczeniami wcześniejszej terapii: Pacjent mógł nie być wcześniej leczony inhibitorem mTOR.
   • Wcześniejsza terapia dooponowa: Pacjenci mogą zostać włączeni do badania niezależnie od czasu wcześniejszej terapii dokanałowej; jednak NIE MOGĄ ROZPOCZĄĆ LECZENIA ZGODNIE Z TYM PROTOKOŁEM DOPÓKI NIE UPŁYNIE MINIMUM 7 DNI OD WCZEŚNIEJSZEJ TERAPII DOKANKOWEJ.

   1.5 Odpowiednia funkcja narządów

   A. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego zdefiniowana jako:

   • Pacjenci nie powinni być oporni na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi.

   • Liczba krwinek nie musi być normalna przed włączeniem do badania.

   B. Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:

   • Stężenie bilirubiny całkowitej (suma bilirubiny związanej + niezwiązanej) ≤ 1,5 x górna granica normy dla danego wieku

   • SGPT (ALT) i SGOT (AST) muszą być ≤ 3 x instytucjonalna górna granica normy (stopień 1 lub niższy według CTCAE 4).
   • GGT musi być ≤ 2,5 x instytucjonalna górna granica normy (stopień 1 lub niższy według CTCAE 4).
   • Albumina surowicy ≥ 2 g/dl.
   • Wymagania dotyczące wątroby można odstąpić od pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych stopnia 1. lub 2. wyraźnie spowodowaną naciekiem białaczkowym po konsultacji ze współprzewodniczącym badania.

   C. Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako:

   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5x górna granica normy (GGN) dla wieku. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy przekracza te wartości, obliczony klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR musi wynosić ≥ 70 ml/min/1,73 m2.

   D. Odpowiednia czynność serca zdefiniowana jako:

   • Frakcja skrócenia ≥ 27% w badaniu echokardiograficznym, OR
   • Frakcja wyrzutowa ≥ 50% w bramkowanym badaniu radionuklidowym/echokardiogramie

   E. Odpowiednia czynność płuc zdefiniowana jako:

   • Pulsoksymetria > 94% na powietrzu pokojowym
   • Brak objawów duszności spoczynkowej i nietolerancji wysiłku.
   • Wyjściowe zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej bez oznak aktywnej choroby zakaźnej lub zapalenia płuc.

   F. Funkcja rozrodcza

   • Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć potwierdzony ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy przed włączeniem do badania.

   • Pacjentki z niemowlętami muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią swoich niemowląt podczas badania.
   • Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji zatwierdzonej przez badacza podczas badania.

   G. Prawidłowy poziom glukozy we krwi zdefiniowany jako:

   • Poziom glukozy we krwi na czczo lub przypadkowo w górnej granicy normy dla wieku.
   • Jeśli przypadkowy poziom glukozy we krwi przekracza górne limity dla wieku, można uzyskać poziom glukozy we krwi na czczo, który musi mieścić się w granicach normy dla wieku

   H. Normalne trójglicerydy i cholesterol zdefiniowane jako:

   • Stężenie triglicerydów w surowicy na czczo lub po poszczeniu ≤ 300 mg/dl i stężenie cholesterolu w surowicy ≤ 300 mg/dl.

   1.6 Świadoma zgoda Pacjenci i/lub ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą być w stanie zrozumieć charakter badania, potencjalne ryzyko i korzyści płynące z badania. Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą podpisać pisemną świadomą zgodę. Zgoda odpowiednia dla wieku zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji. Aby umożliwić udział w tym badaniu pacjentom nie mówiącym w ojczystym języku, dwujęzyczne usługi zdrowotne będą świadczone w odpowiednim języku, o ile to możliwe, zgodnie z indywidualnymi praktykami i wytycznymi instytucjonalnymi

   1.7 Zatwierdzenie protokołu Wszystkie wymagania instytucjonalne, lokalne, stanowe, FDA i OHRP dotyczące badań na ludziach muszą być spełnione.

   Kryteria wyłączenia:

   2.1 Diagnoza

   • Pacjenci z chorobą CNS3 zdefiniowaną w punkcie 4.3.1

   • Pacjenci z izolowanym nawrotem pozaszpikowym obejmującym tylko miejsca sanktuarium (np. Nawrót jądra), ale kwalifikują się pacjenci z chorobą pozaszpikową obejmującą węzły chłonne lub inne miejsca poza sanktuarium

   • Pacjenci z izolowanym nawrotem jąder

   • Pacjenci z Ph+ T-ALL/T-LLy

   • Pacjenci z zespołem Downa
   • Pacjenci z istniejącą wcześniej obwodową neurotoksycznością motoryczną lub czuciową stopnia 2 (lub wyższego) według CTCAE 4,03
   • Pacjenci z chorobą zarostową żył (VOD)/zespołem niedrożności zatok (SOS) w wywiadzie lub objawami zgodnymi z rozpoznaniem VOD/SOS, zdefiniowanymi jako: stężenie bilirubiny w surowicy >1,4 mg/dl ORAZ niewyjaśniony przyrost masy ciała większy niż 10% wyjściowej masy ciała lub wodobrzusza ORAZ powiększenie wątroby lub ból w prawym górnym kwadrancie bez innego wyjaśnienia, LUB odwrócenie przepływu w żyle wrotnej w USG, LUB patologiczne potwierdzenie VOD w biopsji wątroby.

   2.2 Kryteria infekcji

   • Dodatni posiew krwi w ciągu 48 godzin od włączenia do badania;

   • Gorączka powyżej 38,2 w ciągu 48 godzin od włączenia do badania z klinicznymi objawami zakażenia. Gorączka, która została uznana za spowodowaną masą guza, jest dozwolona, ​​jeśli pacjenci mają udokumentowane ujemne posiewy krwi przez co najmniej 48 godzin przed włączeniem do badania i nie występują jednocześnie oznaki lub objawy czynnej infekcji lub niestabilności hemodynamicznej.

   • Aktywna infekcja grzybicza, wirusowa, bakteryjna lub pierwotniakowa wymagająca leczenia dożylnego. Dozwolona jest przewlekła profilaktyka zapobiegająca infekcjom

   2.3 Stan skóry Pacjenci z istniejącymi wcześniej owrzodzeniami stopnia 1. lub wyższym, przetokami, zmianami błony śluzowej lub uszkodzeniem bariery skórnej

   2.4 Leki towarzyszące

   • Kortykosteroidy: Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów w stałej lub zmniejszającej się dawce przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się. Kortykosteroidy należy przechowywać przez 24 godziny przed rozpoczęciem badanej terapii.
   • Badane leki: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się. Definicja „badania” stosowana w tym protokole oznacza każdy lek, który nie jest licencjonowany przez FDA
   • Leki przeciwnowotworowe: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują lub mogą otrzymywać w trakcie terapii inne leki przeciwnowotworowe, radioterapię lub immunoterapię, nie kwalifikują się [z wyjątkiem pacjentów z białaczką, u których doszło do nawrotu podczas leczenia podtrzymującego lub pacjentów otrzymujących hydroksymocznik, które można kontynuować do 24. godzin przed rozpoczęciem protokołu terapii]. Terapię dokanałową można zastosować do jednego tygodnia przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
   • Anty-GVHD lub środki zapobiegające odrzuceniu narządu po przeszczepie: Pacjenci, którzy otrzymują cyklosporynę, takrolimus lub inne środki zapobiegające chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi po przeszczepie szpiku kostnego lub odrzuceniu narządu po przeszczepie, nie kwalifikują się do tego badania. Od ostatniej dawki leków GVHD muszą upłynąć co najmniej 3 okresy półtrwania.
   • Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE): Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inhibitory ACE, nie kwalifikują się ze względu na rozwój reakcji przypominających obrzęk naczynioruchowy u niektórych pacjentów, którzy otrzymywali jednocześnie ewerolimus i inhibitory ACE. Od przyjęcia ostatniej dawki inhibitorów ACE muszą upłynąć co najmniej 3 okresy półtrwania.
   • Leki przeciwdrgawkowe: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki przeciwdrgawkowe indukujące enzym CYP3A4/PgP (np. fenytoina, fenobarbitol lub karbamazepina) nie kwalifikują się. Dopuszczalna jest stabilizacja na lekach przeciwdrgawkowych, które nie indukują metabolizmu w wątrobie (tj. gabapentyna lub lewetyracetam) przed włączeniem do badania. Od przyjęcia ostatniej dawki leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy muszą upłynąć co najmniej 3 okresy półtrwania.
   • Inhibitory metabolizmu ewerolimusu: Pacjenci leczeni azolami, takimi jak flukonazol lub worykonazol, które są silnymi inhibitorami metabolizmu ewerolimusu. Od ostatniej dawki azoli muszą upłynąć co najmniej 3 okresy półtrwania.

   2.5 Pacjenci z istotną współistniejącą chorobą, chorobą, zaburzeniem psychicznym lub problemem społecznym, który zagrażałby bezpieczeństwu pacjenta lub przestrzeganiu protokołu leczenia lub wymaganych obserwacji, zakłócałby zgodę, udział w badaniu, obserwację lub interpretację wyników badania.